新修订GMP《确认与验证》附录解析

新修订GMP《确认与验证》附录解析新修订药品GMP附录《确认与验证》（简称新修订《确认与验证》附录）于5月26日发布，并将于2015年12月1日正式生效实施。在新修订《确认与验证》附录中，频频出现的“风险评估”、“生命周期”、“持续监控”等热点词汇，均响应了国际GMP相关法规指南的最新理念及要求。以下，笔者针对新修订《确认与验证》附录主要章节的内容及其对企业产生的影响进行分析，以帮助企业加深认识，推动其贯彻实施。内容分析第一章范围本章中提到的新修订《确认与验证》附录的范围是“药品生产质量管理过程中”的所有确认与验证活动。按照国际人用药协调委员会（ICH）Q10制药质量体系模型图来说，GMP的范围涵盖了技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段，本附录的范围也涵盖了产品生命周期中的技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段。本章中提到的“所有确认与验证活动”，包含了新修订药品GMP第七章确认与验证中提及的“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等确认与验证活动。第二章原则本章中提到的“确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认”的说法，在新修订药品GMP第138条中有相关描述，国内药企已有较好的风险意识和一定的认识基础。当然，对于时刻变化的风险，需持续监控与评估。药企应重点关注本章中的“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程”的要求。产品的生命周期包括产品开发、技术转移、商业化生产与产品退市。如何将确认与验证活动贯穿于产品的生命周期，将是企业面临的重大挑战。企业在执行这部分内容时，可分别考虑各系统生命周期中的确认和验证活动，如设备确认、公用工程验证、工艺验证、清洁验证等。第三章验证总计划验证总计划(VMP)是公司验证体系的纲领性文件，它要对整个验证程序、组织结构、内容和计划进行全面安排。本章要求，“大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划”。如果是大型项目，如建造多个新厂房等，最好的办法是为每个新厂房单独编写一份验证总计划。因为一个大型项目包含若干建筑，由于工程进度、厂房功能不同，只编制一份验证总计划不能清晰描述出所有验证活动，可能会导致验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，可以编制一份验证总计划，将所有验证活动整合在一起。第四章文件本章提到“供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准”。这部分内容在新修订药品GMP中没有相关描述。目前制药企业和第三方进行合作的现象非常普遍——近几年国际制药法规进入快速发展期，很多药企选择和第三方公司合作，全面提升自身质量体系。需要注意的是，供应商或第三方执行确认与验证活动，需要开展其工作职能所需的教育和培训。第五章确认本章提到企业应当提供满足用户需求的“新的或改造的厂房、设施、设备”。设计确认设计确认（DQ）是供应商设计文件和用户需求说明的对比。安装确认安装确认（IQ）针对“新的或改造的厂房、设施、设备”，在实施过程中需要同时根据用户需求和设计确认中的技术要求对相关系统进行确认。运行确认运行确认（OQ）应考虑设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。另外，应该在OQ完成后建立操作、清洁、维护等操作规程。性能确认性能确认（PQ）应在安装确认和运行确认成功完成之后进行。在某些情况下，可考虑将性能确认和运行确认或工艺验证结合进行。如果制药企业选择这种方法，应有充分的说明。另外，性能确认过程的取样频率需要评估，也应引起企业的重视。第六章工艺验证本章着重强调了关键质量属性、关键工艺参数、质量风险管理、持续工艺确认、统计工具及产品和工艺知识的理解及更新。本章提到“企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新”，这些规定是新修订药品GMP中没有的内容，而如何确定产品的关键质量属性和关键工艺参数对药企同样重要。可能影响产品质量的关键质量属性可以从鉴别、物化性质、性状、含量、纯度、粒度、微生物限度、晶型等方面考虑。工艺参数分为关键参数、非关键参数、重要参数以及非重要参数，企业应分级管理。本章强调了知识管理在制药企业的应用，因此企业同样面临知识管理带来的挑战。持续工艺确认持续工艺确认是新的概念，是指在产品生命周期理论下，在商业化生产阶段开展的确保工艺始终处于受控状态的活动。持续改进知识系统的概念对于生命周期工艺验证计划很重要。企业应加强统计工具、趋势分析等方面的培训，并建立持续工艺确认文件、持续工艺确认策略并周期性地审核确认范围和频率。同步验证本章节说明“在极个别情况下，允许进行同步验证”，并提到了“如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产”。这需要制药企业必须和药监部门讨论，获得允许后才能同步验证。这是专指工艺的。第七章运输确认运输确认是新的要求。企业应该考虑是否存在需要进行运输确认的产品。药品的运输方法应基于风险，同时根据业务需求，包括产品稳定性、药政法规以及存储要求来制定。其他可能影响运输方法的因素还包括质量体系、预防性维护与校准需求，以及可能提供另外的保护性包装等。第八章清洁验证本章对清洁验证的要求相对新修订药品GMP来说有较大的变化，如活性成分限度的计算在新修订《确认与验证》附录中借鉴了欧盟的有关要求，引入了考虑活性成分毒理试验数据或毒理学文件资料对限度进行评估、计算的考虑。毒理方法的应用可以参考其他的法规和指南，比如欧盟在2014年11月发布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》。清洁验证的执行次数和工艺验证类似，若前期清洁方法过程中有大量的数据和知识积累，经过风险评估，可适当减少清洁验证的次数。在进行工艺和产品设计时，要充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量少的工艺技术和设备。生产设备的设计应便于彻底清洁，清洁工艺的设计要便于达到预期的目的，尽可能降低污染和交叉污染的风险。第九章再确认和再验证再确认和再验证应充分考虑质量风险管理的应用。再确认和再验证实施前应首先设定需求标准，经过差距分析找出设备或系统的差距，如果设备或系统不再符合现有要求，可以在设备或系统的改造后进行变更性再验证；如果设备或系统没有异常情况，可以进行周期性再确认或再验证。第十章术语本章对11个术语进行了说明，包含了对关键质量属性、工艺验证、模拟产品、清洁验证、最差条件等的解释。挑战来临总体来说，新修订《确认与验证》附录的颁布对我国制药行业提出了更高的要求，主要体现在：1.将确认和验证的范围扩展至产品全生命周期，需要企业在产品生命周期内建立确认和验证体系。2.对制药质量体系提出更高的要求。本附录涉及了知识管理、人员培训、变更、偏差、纠正和预防措施等诸多关键质量要素。3.强调质量风险管理在确认和验证中的有效应用。质量风险管理对制药行业来说已不算陌生，但如何有效应用仍是一个需要企业认真对待的问题。4.强调验证体系文件的完整性。确认和验证文件不是独立存在的，制药企业应形成完善的验证体系和验证体系，以保证相关的确认和验证文件的完整性。5.在生命周期内维护验证状态也至关重要，尤其是涉及影响产品质量的设施、设备、工艺、方法等。综上，新修订《确认与验证》附录的颁布，显示了中国正在通过法规拉近国内制药企业同欧美等发达国家和地区的差距。GMP对确认和验证的要求将越来越严格，势必将带来新一轮的确认和验证高潮。已经通过GMP认证的企业同样需要完善其验证体系，尤其是生命周期理念的引入。工艺验证、清洁验证、运输确认等几个变化较大的地方需要引起重视。如今距离CFDA确认和验证附录实施还有不到6个月的时间，充分利用这段时间来切实提升企业对确认和验证的认识，是制药企业应该重视并落实的重要工作。相关链接新修订《确认与验证》与欧盟GMP相关附录的主要区别新修订《确认与验证》附录参考了欧盟GMP附录，但是又有不同。新修订《确认与验证》附录相比欧盟GMP附录15《确认与验证》来说没有和其他法规进行交叉引用及参考。比如欧盟参考了ICHQ8、ICHQ9、ICHQ10、ICHQ11、《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》等多个文献；新修订《确认与验证》附录相比欧盟附录来说没有明确提到确认与验证过程中的数据完整性问题；同时，新修订《确认与验证》附录没有提到工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）；新修订《确认与验证》附录没有分析方法验证和包装验证。（来源：中国医药报）GMP新附录：确认与验证（全文）国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范(2010年修订)》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告(2015年第54号)2015年05月26日发布根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三百一十条规定，现发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录，作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件，自2015年12月1日起施行。特此公告。附件：1.计算机化系统2.确认与验证食品药品监管总局2015年5月26日附件2确认与验证第一章范围第一条本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。第二章原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。第四条验证总计划应当至少包含以下信息：(一)确认与验证的基本原则;(二)确认与验证活动的组织机构及职责;(三)待确认或验证项目的概述;(四)确认或验证方案、报告的基本要求;(五)总体计划和日程安排;(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;(七)保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;(八)所引用的文件、文献。第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。第四章文件第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。第八条确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施;变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。第九条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。第十条当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。第五章确认第一节设计确认第十一条企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。第十二条设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。第二节安装确认第十三条新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。第十四条企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面：(一)根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准;(二)收集及整理(归档)由供应商提供的操作指南、维护保养手册;(三)相应的仪器仪表应进行必要的校准。第三节运行确认第十五条企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：(一)根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。(二)试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差