第四章-氧化反应

第四章氧化反应OxidationReaction定义:•广义上讲，有机分子中碳原子氧化数升高的化学转化过程称为氧化反应。•狭义上讲，则是指有机物分子中增加氧，失去氢的反应。•通过氧化反应，可以将烯烃、醇、醛、酮、活性亚甲基化合物、芳烃等转化为相应的醇、环氧化物、醛、酮、酸等化合物。NO2Na2Cr2O7/H2SO4140oC,30minCO2HNO2N260-280oCNCO2H86.5%yield70-75%yield局麻药普鲁卡因的中间体抗结核药异烟肼的中间体氧化反应总类繁多，所表现出来的共同点包括：1)氧化剂种类多，同样的氧化剂能完成不同底物的氧化，同样的底物可被不同的氧化剂氧化，氧化产物强烈依赖反应条件。2)氧化反应为强放热反应，及时移走热量，是反应平稳进行。3)氧化反应在热力学上均可以看作是不可逆反应，尤其是完全氧化反应。4)氧化过程中，伴随副反应很多。第一节氧化剂概述1)一种氧化剂可以对多种不同的基团发生氧化反应，同一种基团也可以因所用氧化剂和反应条件的不同，给出不同的氧化产物。2)工业上廉价易得且应用最广的氧化剂是空气或氧气。空气和氧气以外的氧化剂总称为化学氧化剂；使用化学氧化剂的反应统称为“化学氧化”。3)化学氧化剂普遍价格高，对环境产生污染。开发廉价、低污染、高效的化学氧化剂是药物化学研究人员永恒的研究课题。氧化剂种类很多，其作用特点各异：第一节氧化剂概述第一类，金属元素的高价化合物。如：KMnO4,MnO2,CrO3,K2Cr2O7,PbO2,Tl(NO3)3,Ce(NO3)4等。第二类，非金属元素的高价化合物。如：HNO3,N2O4,SO3,NaClO,NaClO3,NaIO4,DMSO等。第三类，无机富氧化合物。如：臭氧、双氧水、过氧化钠、过碳酸钠、过硼酸钠等。第四类，有机富氧化合物。如：有机过氧化物，包括CH3CO3H,t-BuOOH等。第五类，非金属元素单质。如：卤素等。常用氧化剂类型：第二节催化氧化1)常用的催化剂为过渡金属离子如钴盐、锰盐、铜盐、铂-炭、氧化铬等。2)液相催化氧化中，所消耗的主要是空气或氧气，反应一般在100-200oC以及压力不很高的条件下即可。一、液相催化氧化3)对硝基苯乙酮是合成氯霉素（chloromycetin)的重要中间体，用对硝基乙苯为原料经液相空气氧化制得。4)液相催化氧化均属于游离基反应，对诱导期特别长的反应，除使用催化剂外，往往需要再加入少量促进剂。5)促进剂有两类：a)有机含氧化合物，如三聚乙醛、乙醚或丁酮等；b)溴化物，如溴化铵、溴化乙烷、四溴化碳等。二、气相催化氧化1)气相催化氧化多用于易被气化的化合物的氧化，要求原料和产品有足够的热稳定性，不易被分解或深度氧化。2)常用催化剂包括金属和金属氧化物，金属催化剂有Cu,Co,Ag,Pt,Pd等，金属氧化物催化剂有V2O5,MoO3,Bi2O3,Fe2O3,Sb2O3,SeO2,TeO2和Cu2O等。3)在实际中，多数应用的是多组分复合物，也可负载于硅胶、沸石、分子筛等材料上使用，V2O5是最常用的氧化催化剂。4)反应通常在列管式固定床或流化床中进行。7)空气氧化属自由基型反应，生成氢过氧化物，氢过氧化物再分解成相应的氧化产物。8）单线态O2在低温或室温下，在光、微波或过氧化氢、次氯酸钠、烷基过氧化氢、过氧酸等氧化剂作用下，可与某些具有二烯结构或类似二烯结构的化合物生成环状过氧化物。5)以二价钴盐为催化剂，伯醇被空气氧化为羧酸。6)5-甲基吡嗪-2-羧酸是降血糖药格列吡嗪（glipizide)合成的中间体，可由2,5-二甲基吡嗪为原料经催化氧化来制取。9)饱和烃分子中C-H键的选择性氧化是相当困难的，但对于具有特殊结构形式的叔丁烷来说，它可在催化剂量的HBr作用下被氧化为过氧叔丁醇。10)Wacker反应：在PdCl2/CuCl2存在下，利用空气中的氧气使烯烃转化为醛或酮的反应。第三节高价金属化合物为氧化剂的氧化反应一、四氧化锇为氧化剂1)Criegee氧化反应：应用四氧化锇（OsO4）为氧化剂的氧化反应。2)用于烯烃氧化制备顺式1,2-二醇，其选择性高于KMnO4氧化法，也用于甾醇结构测定。3)氧化机理：OsO4与烯键顺式加成生成环状锇酸酯，而后水解成顺式二醇。4)一些刚性分子如甾体化合物，锇酸酯一般在位阻小的一边形成。5)锇酸酯的水解为可逆反应，加入一些还原剂，如Na2SO3,HCHO等将锇酸还原，有利于正反应进行。6)吡啶和叔胺类化合物对该反应有催化作用，因此吡啶常作为OsO4氧化反应的介质。二、氧化银和碳酸银为氧化剂1、氧化银Ag2O可使醛基氧化成羧基，酚羟基氧化成醌，分子中的双键及仅对强氧化剂敏感的基团不受影响。在工业上，采用负载Ag2O的CuO为催化剂，以空气为氧化试剂实施反应。2、碳酸银1)Ag2CO3是氧化伯醇、仲醇的较理想的氧化剂，氧化反应有一定的选择性。位阻大的羟基不容易被氧化，优先氧化仲醇，烯丙位羟基比仲醇更容易被氧化。2)1,4-二醇、1,5-二醇、1,6二醇等二元伯醇，可氧化生成环内酯。3)Ag2CO3可直接用作催化剂，也可将其沉积在硅藻土上使用。三、四价铅为氧化剂1)氧化铅（PbO2）常以糊状形式存在并在微酸性介质中用作氧化剂。2)最常用的四价铅氧化剂是四乙酸铅[Pb(OAc)4]。它是一种选择性很强的氧化剂，由铅丹与乙酸一起加热制得。易被水分解，氧化常发生在并醋酸、苯、氯仿、乙腈等有机溶剂中，加入少量水和醇可加快反应速率。3)邻二醇被Pb(OAc)4氧化，经碳碳键断裂，生成两个羰基化合物，环状邻二醇则生成二羰基化合物。4)顺式邻二醇氧化速率较快，Pb(OAc)4的氧化在有机溶剂中进行。5)Pb(OAc)4可与烯烃反应，反应中四乙酸铅脱掉两个乙酰基加到烯烃双键的两个碳原子上，生成双乙酸酯。6)具有活泼氢的化合物，其活泼氢可被四乙酸铅中的乙酰氧基取代，生成相应的乙酸酯。7)邻二羧酸、丙二酸等可被四乙酸铅氧化脱羧COOHCOOHPb(OAc)465-70oC8)反应中加入BF3，对活性甲基的乙酰氧基化有利。OAcOOPb(OAc)4/BF3Et2O/C6H625oCOAcOOOAc1)四氧化钌（RuO4）是一个温和的氧化剂，可在温和的条件下以水作溶剂或在惰性溶剂中将仲醇氧化成酮。在氧化时，RuO4常与过碘酸钠或次氯酸钠合用，并与醇按等物质的量投放。2)具有对酸或碱不稳定的羟基内酯结构的醇，以及张力大的环丁醇类化合物，RuO4也能高收率地将它们氧化成相应的酮。3)RuO4对糖羟基的氧化也很有效，并且RuO4对糖上某些被保护的羟基不产生破坏作用。四、高价钌为氧化剂4)R(RuO4)类型的盐（R=Pr4N,Bu4N,PPh4,N(PPh3)4）可以催化剂量与氧化剂合用，在更温和的反应条件下实现对醇的氧化，制得醛、酮等产物。其中，TPAP（四正丙基过钌酸铵）是典型代表。5)用N-甲基吗啉氧化物（NMO）为共氧化剂，在较低温度或室温下加入TPAP，与醇搅拌反应5min至1h，即可完成反应。6)TPAP有显著的选择性和普适性。分子中同时存在伯、仲羟基时，伯羟基氧化速度相对较快。但TPAP仍是极有效的仲醇的氧化剂，甚至半缩醛的羟基也能被氧化。四、高价钌为氧化剂五、锰化合物为氧化剂1.高锰酸钾氧化1)KMnO4是一类强氧化剂，应用范围最广，几乎可以氧化一切能被氧化的基团，在酸性、碱性及中性介质中均能起氧化作用。介质不同，其氧化能力不同。2)反应通常在水中进行。也可以将反应物溶于有机溶剂，与KMnO4水溶液形成两相，加入少许相转移催化剂（如苄基三乙基氯化铵，TEBA），进行反应。3)中性条件下，高锰酸钾可将芳环上的乙基氧化成乙酰基，甲基通常被氧化为羧酸。4)碱性条件下：a)可将伯醇或醛氧化成相应的羧酸；b)将芳环上的脂肪族侧链氧化成羧基；c)将芳基甲基酮的甲基氧化成羧基，生成α-酮酸；d)仲醇可被氧化成酮，当酮的α-C上有氢时，可被烯醇化，进而氧化断裂，使酮的收率降低；e)叔醇由于其羟基碳上无氢原子，一般条件下不被氧化，若强化反应条件，则发生降解反应。5)酸性条件下：a)将仲醇氧化成酮；c)将烯烃氧化成顺式邻二醇，经历环状锰酸酯中间体；b)将芳环上的脂肪族侧链氧化成羧基，常伴有脱羧反应，甚至有时芳环也被氧化；d)醛极易被KMnO4氧化成对应的羧酸，特别是在酸性或碱性条件下。酸性条件下，KMnO4表现出极强的氧化性能。KMnO4不溶于非极性溶剂，加入冠醚，增加了[MnO4]-在有机溶剂中的浓度，可以提高氧化活性。2-乙氧基-萘甲酸（抗生素药物奈夫西林的中间体）2.二氧化锰为氧化剂1)二氧化锰(MnO2)作为氧化剂主要有两种存在形式：一种是活性二氧化锰，另一种是二氧化锰与硫酸的混合物。它们都是较温和的氧化剂。2)活性二氧化锰广泛用于β,γ-不饱和醇的氧化来制备相应的α,β-不饱和醛、酮，氧化反应不影响碳碳双键。3)反应常在室温条件下于水、石油醚、氯仿、丙酮、苯、乙酸乙酯等有机溶剂中进行。MnO2悬浮于溶剂中，加入醇，即得到氧化产物。4)活性MnO2须新鲜制备：a)硫酸锰-高锰酸钾法，其活性与沉淀时的pH值有关，碱性条件下，沉淀出的MnO2活性最高，酸性条件下次之，中性条件下活性最小。b)锰盐热分解法。c)丙酮高锰酸钾法。d)活性炭还原高锰酸钾法，适用于胺类及腙类的氧化。5)二氧化锰与硫酸的混合物，适用于芳烃侧链、芳胺、苄醇的氧化。6)活性MnO2最大的优点是选择性高，特别是在同一分子中有烯丙位羟基和其它羟基共存时，可选择性地氧化烯丙位羟基。例如睾酮的合成和抗抑郁药盐酸齐美定(zimeldine)中间体3-吡啶基-4-溴苯基甲酮的合成。六、高价铬化合物为氧化剂1.三氧化铬（铬酐）为氧化剂1)作为氧化剂的络合物主要是六价铬化物。2)三氧化铬（CrO3）又名铬酐，是一种多聚体，可在水，乙酸，叔丁醇，吡啶等溶剂中解聚，生成不同的铬化合物，形成各自的氧化体系和氧化规律。3)Sarett试剂将一份CrO3分次加入10份吡啶中，逐渐升温到30Ԩ，得到黄色的三氧化铬吡啶络合物：a)它可将烯丙型或非烯丙型的醇氧化成相应的醛或酮，b)烯丙位亚甲基可被氧化成酮，c)还能选择性地将叔胺上的甲基氧化成甲酰基，d)室温反应时对分子中的双键、缩醛、缩酮、环氧、硫醚等均无影响，产品的收率较高。4)铬酸乙酸酐。将CrO3分次缓慢加入到乙酸酐中（加料顺序很重要）生成铬酸乙酸酐。主要用于芳环上的甲基氧化，生成相应的醛。5)铬酸叔丁酯。既可使伯醇或仲醇氧化成相应的羰基化合物，也可使烯丙位亚甲基选择性地氧化成羰基化合物的氧化剂。在伯醇氧化成醛的反应中表现出更加良好的选择性。6)铬酰氯（Etard试剂）。由CrO3与干燥的氯化氢反应生成。也是一种具有一定选择性的氧化剂，可将芳环上连有的甲基或亚甲基氨基化合物氧化形成对应的醛或酮。反应常在惰性溶剂中进行，最常用的是四氯化碳或二硫化碳溶液。当芳环上有多个甲基时，仅氧化其中的一个，是制备芳香醛类化合物的重要方法之一。2.铬酸、重铬酸盐为氧化剂1)重铬酸盐、CrO3在酸性条件下生成铬酸与重铬酸的动态平衡。在稀水溶剂中，几乎都以[HCrO4]-的形式存在；在很浓的水溶液中，则以[Cr2O7]2-形式存在。常用的铬酸是CrO3的稀硫酸溶液。2)铬酸可以直接用于氧化伯醇和仲醇，大多数情况下伯醇被氧化为羧酸，而仲醇则氧化为酮。治疗关节炎的消炎镇痛药双醋瑞因（diacerein）合成中，其中一条合成路线是以芦荟大黄素为原料，经酰基化、铬酸氧化，伯醇酯氧化为羧酸，而两个酚酯保持不变。3)铬酸也可氧化邻二叔醇，反应使C-C键断裂，同时羟基转化为羰基。4)单芳环的侧链可被氧化成羧酸或酮，若芳环上含有易氧化的羟基或氨基，则需加以保护。5)用铬酸氧化β-烷基萘类化合物，产物为醌类化合物。如2-甲基萘用重铬酸钠和硫酸氧化，生成2-甲基萘醌。6)苄位也可以被氧化。7)酸性条件下，CrO3氧化仲醇生成的酮易被进一步氧化。为了减少副反应，该过程可在非均相体系中进行。8)仲醇还可以用Jones氧化法（CrO3-H2SO4-