肝癌MDT团队建立和多学科联合治疗的专家共识

-4-专家共识《肝癌电子杂志》2014年第1卷第3期肝癌MDT团队建立和多学科联合治疗的专家共识广东省抗癌协会肝癌专业委员会（2014年8月16日第三次修订）中图分类号：R730.5文献标识码：A文章编号：1008-1009（2014）03-0004-171 前言肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内，男性的肝癌发病率在恶性肿瘤中列第5位，女性第7位，死亡率分别列所有恶性肿瘤男性第2位和女性第6位，每年新发肝癌病例和死亡病例中有一半以上发生在中国[1]。据2012中国肿瘤登记年报报道，肝癌已居全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第4位，发病率为28.71/10万（男性：41.99/10万，第3位；女性：15.11/10万，第5位），肝癌位列全国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡第2位，死亡率为26.04/10万（男性：37.96/10万，第2位；女性：13.84/10万，第3位）[2]。肝癌的高发性与高致死性对我国人民的健康造成严重的威胁并给社会带来沉重的负担，目前有多种手段应用于肝癌的治疗，如手术切除、肝脏移植、介入、放疗、化疗、靶向治疗、免疫生物治疗等。超过90%的肝细胞癌患者有肝炎、肝硬化的背景，肝癌具有极易出现肝内外转移的特性，肝癌手术后有很高的复发率，这些多因素的制约使肝癌的治疗高度复杂化[3]。目前，肿瘤的多学科综合治疗已成为国内外临床肿瘤治疗的模式和发展方向，建立肝癌多学科综合治疗团队（multi-disciplinaryteam，MDT）有助于实现肝癌患者最优的个体化治疗。1.1肝细胞癌的治疗现状1.1.1外科治疗1.1.1.1手术切除以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌首选治疗方法，多项大型回顾性研究及荟萃分析显示，行部分肝切除术后肝癌患者的5年生存率可达40%[4-6]；对于肝功能较好及早期肝癌患者，肝切除术患者的5年生存率可达60%[6-8]。然而，患者手术切除后5年的复发率也超过70%[5,10]，而且目前国际上仍没有得到公认的能够有效地预防术后复发的治疗方案。在我国，大部分患者在确诊时已是中晚期，往往失去手术机会。据统计，确诊时仅约15%的患者适合手术，而中晚期肝癌患者在手术切除后其复发转移率将更高，这可能与术前已存在微小转移灶或肿瘤的多中心发生有关。一旦肿瘤复发，受残肝体积的影响再次切除机会较低，只能采取局部非手术手段和系统治疗等方法控制肿瘤进展，以延长患者生存期[9]。1.1.1.2肝移植肝移植是早期肝癌的一种根治性治疗手段，国内外有多个肝移植的选择标准，如米兰（Milan）标准、加州大学旧金山分校（UCSF）标准、匹兹堡（Pittsburgh）改良TNM标准等[12-14]。目前国际上主要采用米兰标准，具体标准为：单个肿瘤直径不超过5cm，多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3cm；无血管及淋巴结的侵犯。MazzaferroV等的研究显示，满足米兰标准的患者行肝移植治疗，5年总生存率为75%，5年无复发生存率为83%[10]。米兰标准的优点是疗效肯定，仅需考虑肿瘤的大小和数量，便于临床操作。但米兰标准过于严格，使许多有可能通过肝移植取得良好疗效的肝癌患者被拒之门外。尽管目前存在多种标准可供选择，但如何平衡患者生存获益和肝脏供需之间的矛盾等问题，需要进行综合评估。另外，肝移植术后的复发转移问题也不容小觑，MelloulE等的研究显示，肝移植术后仍有29%复发率[11]。1.1.2局部治疗对于不能接受手术切除的大部分肝癌患者，局部非手术治疗是最常用的选择，包括局部消融治疗和肝动脉栓塞化疗。1.1.2.1局部消融术局部消融术是在影像技术的通讯作者：陈敏山Email：[e-mail]，[e-mail]专家共识《肝癌电子杂志》2014年第1卷第3期-5-引导下，采用物理或化学的方法使肿瘤组织直接坏死的一类治疗手段。包括射频消融（radiofrequencyablation,RFA）、微波消融（microwaveablation,MWA）、冷冻治疗（cryoablation）、高强度超声聚焦消融（high-intensityfocusedultrasound,HIFU）以及无水乙醇注射治疗（percutaneousethanolinjection,PEI）等，常用的影像引导技术有超声和计算机断层扫描（computedtomography,CT）。局部消融术主要适用于单个肿瘤最大直径≤5cm；或肿瘤病灶≤3个，且最大直径≤3cm；无血管、胆管、邻近器官侵犯及无远处转移，肝功能储备较好的早期患者（Child-PughA或B级）[9,12]。射频消融是肝癌微创治疗最常用的热消融手段，具有安全性高、不良反应轻等优点，且对于小肝癌（≤3cm）患者，RFA与MWA的远期疗效与肝移植或肝切除相似[13]。对于直径＞5cm的肿瘤则不推荐单纯施行消融治疗，应该根据患者肝功能状况，采取联合治疗的方式，如治疗前肝动脉栓塞化疗（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）联合RFA治疗明显优于单纯的射频消融治疗[14]。对于经皮消融困难的病例可以选择开腹或者腹腔镜辅助下消融治疗。1.1.2.2肝动脉栓塞化疗术（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）肝动脉栓塞化疗（TACE）是同时进行肝动脉栓塞和肝动脉灌注化疗这两种治疗，用以提高疗效，主要适用于不能切除的中晚期肝癌且无严重肝肾功能障碍者。目前，TACE已成为不能手术切除中晚期肝癌的标准治疗方法，在国内外临床上广泛使用。然而，在临床实践中，由于中晚期肝癌患者的异质性较大，并非所有中晚期肝癌患者都能从TACE治疗中获得满意疗效，TACE的疗效和安全性受多种因素影响，如患者的身体状态（performancestatus，PS）、肝功能储备（Child-Pugh评分与评级）、肿瘤特点（大小、数目、分级、病理类型、门静脉癌栓以及动静脉瘘等）、TACE术中导管、导丝、栓塞材料、化疗药物的选用及介入操作人员的技术熟练程度等。1.1.2.3放射治疗随着新的放疗技术如三维适形放疗、调强适形放疗、立体定向放疗和粒子植入等在临床上不断应用，部分肝癌患者可通过放疗控制病情或进行姑息治疗。主要适用于肿瘤局限且因肝功能较差而不能进行手术切除的患者，以及肿瘤部位特殊而不能手术或拒绝手术的患者。另外，已发生远处转移如淋巴结转移、肾上腺或骨转移时，可行姑息放疗控制疼痛或缓解压迫等症状，改善患者生活质量。1.1.3系统治疗1.1.3.1分子靶向药物治疗肝癌的发生发展是一个复杂的过程，涉及多个关键性环节，如多种基因突变、细胞信号传导通路异常和新生血管异常增生等。索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂，是目前第一个经验证对晚期肝癌有效的分子靶向药物。索拉非尼不仅通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路而抑制肿瘤细胞增殖，而且通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）来阻断肿瘤血管生成，发挥双重抑制和多靶点阻断的抗肝癌作用。在国际多中心的Ⅲ期临床研究（SHARP和ORIENTAL研究）中证实索拉非尼能够延长晚期肝癌患者的至疾病进展时间（timetoprogression,TTP）或总生存期（overallsurvival,OS），且安全性较好[15,16]。目前，针对中晚期肝癌患者使用TACE联合索拉非尼的多项研究也提示，TACE联合索拉非尼可显著延长肝储备功能较好、无法手术切除中晚期患者的生存时间，疗效优于单一手段，并可减少TACE的治疗次数，且安全性较好[17]。1.1.3.2系统化疗（全身化疗）由于大多数肝癌患者同时具有肝癌和肝硬化两种病理状态，肝硬化的存在会影响化疗药物的代谢和增加其毒性，而且肝硬化会引起严重免疫受损，使患者在化疗阶段可能会引起感染等化疗并发症。总的来说，肝癌患者使用单药进行化疗，疗效较差。临床上，对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗采用三氧化二砷或奥沙利铂联合方案的疗效优于一般性支持治疗，可作为备选的治疗方法。1.1.4中医药治疗中医药治疗作为肝癌辅助治疗，能够减轻患者的一些主观症状，改善生存质量，也能减轻其他治疗的不良作用。-6-专家共识《肝癌电子杂志》2014年第1卷第3期1.1.5其他治疗尚无证据支持激素和免疫治疗对肝癌有效[3]。对有乙型和（或）丙型病毒性肝炎病史的肝癌患者，在治疗过程中应检查和监测病毒载量和肝炎活动情况，及时进行抗病毒、抗炎和护肝治疗。1.2肝癌需要MDT管理模式和多学科联合治疗1.2.1肝癌病情的复杂性和治疗方法的多样化需要多学科联合治疗（1）肝癌的病情复杂，影响预后的关键因素众多，目前国际上存在多个肝癌临床分期，至今仍然没有一个公认可行的肝癌临床分期，临床分期的不能统一给肝癌临床研究和临床指引带来了极大的困难。（2）肝切除术是目前疗效最好的治疗方法，但肝癌的手术治疗效果难以满意，即使是近二十多年肝脏外科技术有很大的提高，小肝癌切除术后的5年生存率一直徘徊在50%～60%，小肝癌根治性切除术后的5年复发率仍高达43.5%，因此外科手段极其需要联合其他不同学科的治疗手段，来降低复发率、提高生存率。（3）近十多年来，以射频消融为代表的非切除性治疗手段快速发展，非切除性手术治疗（包括消融治疗、血管介入治疗等）肝癌的疗效接近甚至在某些病例中等同于手术切除，以前只能采取手术切除的部分肝癌患者可以选择非手术切除的方式进行治疗，且患者的生存期和生活质量得到保证和提高。临床上这部分病例需要在手术切除还是非切除手术治疗之间进行权衡和评估，这就需要进行多个学科联合会诊为患者制订合理可行的治疗方案。（4）即使是早期肝癌，亦是全身性疾病的局部表现；中晚期肝癌更是一个涉及整个肝脏和全身机体的病变，需要兼顾肝脏功能的保护和进行全身性药物治疗，这包括了抗病毒、抗炎、护肝、化疗、靶向药物治疗、免疫生物治疗等，因此，肝癌病人的治疗绝对不是一个学科能够解决的。以上等等问题表明，肝癌的治疗极其复杂，与其他常见恶性肿瘤相比肝癌治疗存在更多的困难亟需解决。大多数肝细胞癌病人往往是“一人三病”，医生在治疗肝癌过程中既要考虑如何杀灭肿瘤，也要关注肝功能的保护和抗病毒治疗。影响肝癌预后的因素众多以及治疗手段的多样化，更是使得肝癌的临床分期和治疗指南难以合理系统地制订和施行。在这种状况下，充分考虑个体因素的肝癌规范化治疗非常重要，而肝癌多学科MDT团队的建立与管理模式的推行，既是肿瘤治疗的国际发展趋势，更是有效实行肝癌规范化治疗和多学科联合治疗的重要保证。1.2.2单一学科治疗模式的不足和缺陷肝癌综合治疗方面的临床研究在近十多年中已取得了较大的进展，但肝癌总体5年生存率仍不足5%。肝癌现有的治疗方法包括外科手术、血管性介入、局部治疗（射频、微波、冷冻等）、生物治疗、靶向药物治疗、化疗、放疗、中医中药等。单一手段的疗效已经进入平台，如肝癌以手术切除疗效最好，但术后的高复发率必须联合其他手段才能进一步降低。介入治疗手段已普遍应用于中晚期肝癌的治疗，近期疗效较好，但单一的手段难以使肿瘤完全坏死以及解决侧支供血和肝功能损害等问题，远期疗效不尽如人意。肝癌治疗尚缺乏统一的临床分期与指南，治疗方法众多，而能够收治肝癌患者的临床科室有肝胆外科、普外科、移植科、放射科（影像科）、介入科、超声科、肿瘤（内、外）科、肝病内科、消化内科、传染科、放疗科、生物治疗科、中医科等。由于我国现有医疗体制的局限性，不同科室之间缺乏良好的沟通合作渠道，各学科间对彼此技术的更新发展缺乏深入了解，不同治疗方法的适应证存在交叉重叠，以及经济利益驱使等原因，造成部分肝癌患者长期在单一专科反复接受单一手段的治疗，难以得到合理的联合治疗，这也不利于多学科交叉研究的开展。因此，肝癌迫切需要建立个体化多学科联合治疗（MDT）模式，该模式必须以高级别的循证医学作为依据，推动地区行业规范的制定。通过逐步建立和推广的肝癌MDT规范，进一步提高肝癌患者的疗效，在保证疗效的同时注重治疗手段的安全性和微创性，避免过度治