第六章主要相容性复合体

第六章主要组织相容性抗原MajorHistocompatibilityantigen基本内容一、基本概念二、HLA的基因结构三、HLA抗原的结构与功能四、HLA的生物学功能二、基本概念1、组织相容性：指不同个体间进行组织或器官移植时，受方能够接受（容纳）供方的组织或器官的现象。2、组织相容性抗原（histocompatibilityantigen）：指决定不同个体间组织或器官移植是否成功的细胞表面的特异性抗原，又称移植抗原。3、主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）：在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起快而强烈的排斥反应的组织相容性抗原。4、次要组织相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen）：引起弱而慢的移植排斥反应的组织相容性抗原。6、MHC分子/MHC抗原：由MHC基因编码的、在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起快而强烈的排斥反应的一类膜结合蛋白，其主要作用为提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞引起免疫应答。5、MHC（复合体/基因）：脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。7、不同的动物的MHC的名称不同人类主要组织相容性抗原：HLA——人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen)8、概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体——编码MHC的基因MHC分子、H-2分子、HLA分子——MHC基因产物蛋白分子（抗原）科研论文及文献中提到的MHC有两种含义，可根据上下文确定其具体代表意义：人类MHCHLA复合体编码的蛋白产物=HLA分子小鼠MHCH-2复合体编码的蛋白产物=H-2抗原三、MHC的基因构成（一）小鼠H-2复合体1、定位：第17号染色体2、分类及构成：I类基因：K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链Ⅱ类基因：又称I区（immune，免疫应答）基因Ⅲ类基因：S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等（I区）人的MHC又称HLA基因，位于第6号染色体短臂上，长约4cM。按结构功能和组织分布情况不同分为三类：HLA—Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因（二）人MHC基因（HLA基因）1、HLA基因构成1）HLA—I类基因①经典I类基因（Ia基因）：A、B、C座位，多态性，编码HLA-I类分子重链（α链）。②非经典I类基因（Ib基因）：E、F、G座位，非多态性，编码与HLA-I类分子结构同源的多肽，与母胎免疫有关。2）HLA—Ⅱ类基因①经典II类基因：DP、DQ、DR亚区，各含A、B两个基因座位，分别编码HLA-II类分子的α和β链。②非经典II类基因：DM、DN、DO：编码的分子参与HLA-II类分子与外源性抗原的结合。3）III类基因区：A、补体相关基因：编码补体C2、C4、B因子B、炎症相关基因：编码TNF、HSP70等成分人类HLA复合体的Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因均由多个基因座位构成，每个基因座位又含有多个等位基因。2、HLA抗原的结构与功能1）HLA抗原的分类HLAⅡ类分子（MHC-Ⅱ，MHCclassⅡ）HLAⅠ类分子（MHC-Ⅰ，MHCclassⅠ）2）HLAⅠ类分子①HLAⅠ类分子分布（广泛分布）A、存在于有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面。B、淋巴细胞肾、肝脏、心脏神经组织、成熟的滋养细胞②HLAⅠ类分子存在形式A、膜结合：所有有核细胞表面B、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。③HLAⅠ分子结构组成二条多肽链由非共价键连接组成的异二聚体：α链（6号染色体编码，跨膜）和β2m（β2微球蛋白，15号染色体基因编码）分为胞外区（抗原肽结合区和免疫球蛋白样区）、跨膜区和胞内区α链的胞外区有α1、α2、α3三个结构域α1和α2组成肽结合区（结合抗原肽），决定HLAⅠ的多态性（多态区）α3和β2m组成免疫球蛋白样区（单态区）β2m能稳定HLAⅠ类分子的空间结构α3和T细胞（Tc/CTL）表面的CD8分子结合HLAⅠ类分子结构示意图肽结合区Ig样区跨膜区胞内区胞外区HLA-I类分子结构α链：43KDaβ2m：12KDaα3是MHC-I与T细胞CD8分子结合的部位④HLAⅠ空间结构结合槽结合槽可与抗原肽结合，呈闭合状（结合、递呈内源性抗原肽）8个反向β片层和2个α螺旋组成α1和α2的α螺旋与T细胞受体（TCR）结合α3与T细胞的CD8结合3）HLAⅡ分子①HLAⅡ分子分布（有限分布）A、APC表面---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；B、激活的T细胞，精子和血管内皮细胞表面②HLAⅡ分子结构组成由α链和β链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（α1/α2、β1/β2）α1和β1组成肽结合区（结合抗原肽），决定HLAⅡ多态性（多态区）α2和β2组成免疫球蛋白样区（单态区）β2与T细胞（Th）表面的CD4分子结合肽结合区Ig样区跨膜区胞内区HLAⅡ类分子结构示意图胞外区HLA–II类分子结构α链：34KDaβ链：29KDaβ2是MHC-II与T细胞的CD4分子结合部位4）HLAⅠ和HLAⅡ分子的结构比较HLAI类与II类分子的特征比较特征HLAI类分子HLAII类分子多肽链组成α链（44-47kD）α链（32-34kD)β2m链(12kD)β链（29-32kD)与T细胞结合位置α1和α2结构域α1和β1结构域共受体结合α3区结合CD8β2区结合CD4肽结合槽容纳8-12残基的肽容纳10-30残基的肽编码的经典成分HLA-A、B、CHLA-DP、DQ、DR5）HLA的生物学功能①加工、递呈抗原A、HLA-I类分子——内源性抗原的递呈分子内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋白和胞内某些正常成分等）在靶细胞内降解形成抗原肽，与HLA-I类分子结合递呈给CD8+T细胞（Tc/CTL）B、HLA-II类分子——外源性抗原的递呈分子外源性抗原（被吞噬的细胞、细菌和某些自身成分等）经APC处理形成抗原肽，与HLA-II类分子结合递呈给CD4+T细胞（Th）。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室内源性外源性②启动、调节免疫应答A、形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物（二元复合物）→供T细胞识别→形成MHC–抗原肽-TCR三元复合体→启动特异性免疫应答B、非经典的Ⅰ类基因（E、G、F）及Ⅲ类基因中补体及炎症相关基因可调节免疫应答C、MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子CD4----MHCⅡCD8----MHCⅠD、MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子。③诱导T细胞的成熟胸腺上皮细胞、DC等的MHCI类与II类分子，参与胸腺细胞的阳性选择（双阳性细胞）与阴性选择，在CD4+和CD8+T细胞的分化、消除自身反应性T细胞、建立中枢性免疫耐受过程中均起重要作用。④诱导同种异体免疫排斥反应宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应。6）MHC分子和抗原肽的相互作用MHCⅠ类分子凹槽两端封闭，接纳抗原肽长度有限，为8-10（9-11）aa，Ⅱ类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17（10-18）aa。两者为非共价结合（结合慢，解离更慢），并具有竞争抑制。7）MHC的多态性①多态性概念：指一个基因座位上存在多个等位基因（复等位基因）。即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。人类MHC基因复合体是多位点、共显性的复等位基因系统。②MHC命名原则星号*前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因的结构常分为若干主型，如：HLA-DRB1*1102，表示HLAⅡ类基因DRB1座位第11主型，第2号等位基因。③MHC基因的连锁不平衡和单元型A、连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。人群HLA基因基因频率连锁出现频率理论值实际值北方汉族DRB1*0901DQB1*070115.6%21.9%3.4%11.3%北欧白人A1B817%11%1.9%8.8%HLA的单元型遗传B、单元型及单元型遗传：染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合（单元型）作为一个整体遗传给子代（单元型遗传）。④MHC多态性意义：在基因储备上造就了对抗原反应性和易感性不同的个体；遗传上决定对某抗原是否应答及应答强度。HLA单元型遗传示意图8）HLA在医学上的意义①器官移植移植成败的关键是供、受者间MHC抗原的相容程度。HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA基因型进行鉴定。同卵双生同胞间---HLA单倍型完全匹配；家庭成员间---两条HLA单倍型完全相同者移植成功率＞仅仅1条单倍型相同者的移植。②HLA分子的异常表达和临床疾病Tumor→HLA分子↓；自身免疫病→HLA分子异常↑③HLA与疾病的关联（自身免疫病）某些特定HLA型别的人易患（阳性关联）或不易患（阴性关联）某一疾病。强直性脊柱炎患者④HLA与亲子鉴定和法医学无亲缘关系的人之间HLA等位基因相同的机率小于十亿分之一，且HLA型别终身不变——亲子鉴定、破案等典型症状：外周关节（髋、腕、肩、膝、踝、足跟）活动受限；脊柱强直和纤维化，造成弯腰、行走活动困难。