利尿药

1利尿药和脱水药天津医科大学基础医学院药理教研室李欣2利尿药diuretics利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多、消除水肿的药物。此类药物直接作用于肾单位，影响肾小球滤过，特别是肾小管、集合管的重吸收和再分泌，影响尿的生成过程，最终产生利尿作用。3常用利尿药强效能利尿药：肾脏髓袢升支粗段，作用强大。如：呋塞米、布美他尼、依他尼酸等中效能利尿药：远曲小管近端，作用中等。如：噻嗪类、氯噻酮、吲达帕胺等弱效能利尿药：远曲小管和集合管，作用弱。如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺4利尿药作用的生理学基础尿液的形成过程：肾小球滤过肾小管、集合管的再吸收肾小管、集合管的分泌5碳酸酐酶CO2+H2O→H2CO3→H++HCO3-2Cl-2Cl-Cl-Na+尿素皮质部髓质部醛固酮近曲小管远曲小管集合管ADHNa+H2OHYPER1000H2O6肾小球滤过正常人原尿量180L，终尿量1～2L，99％被重吸收。提示单纯增加肾小球滤过率不会产生强大的利尿作用，如茶碱。7近曲小管85％NaHCO3、40％NaC1，60％的水被重吸收。在碳酸酐酶参与下，Na+和H+逆向转运。抑制碳酸酐酶（CA）使H+生成减少，H+-Na+交换减少，由于以下各段对Na+的再吸收代偿性增多，故利尿作用弱。低效能利尿药.9髓袢降支细段此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。10髓绊升支粗段髓质和皮质部是高效利尿药的重要作用部位。再吸收原尿中的Na+约35%，依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子。Na+和Cl-共同转运进入细胞间液；在细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。作用于髓绊升支粗段的药物，增加NaCl、Mg2+、Ca2+的排出。此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低－稀释功能转运到髓质间液中的NaCl在逆流倍增机制的作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收－浓缩功能作用于髓绊升支粗段髓质和皮质部的药物影响尿液形成的稀释和浓缩功能－利尿作用强。13远曲小管近端远曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通过Na+-Cl-共转运子转运。氢氯噻嗪作用于此，产生中度的利尿作用。Na+Cl-Ca2+Na+K+Cl-Na+Ca2+PTH小管腔细胞间隙15远曲小管远端和集合管远曲小管远端和集合管再吸收原尿Na+5%主细胞通过Na+通道重吸收Na+，通过K+通道分泌K+，此过程受醛固酮调节。润细胞通过H+-Na+交换重吸收Na+。Na+通道阻滞剂氨苯喋啶或醛固酮受体拮抗药螺内酯可减少Na+重吸收，作用弱。17乙酰唑胺噻嗪类碳酸酐酶CO2+H2O→H2CO3→H++HCO3-呋塞米螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶2Cl-2Cl-Cl-Na+尿素皮质部髓质部醛固酮近曲小管远曲小管集合管ADHNa+H2OHYPER1000H2O18常用利尿药高效能利尿药（袢利尿药）呋噻米furosemide（速尿），依他尼酸ethacrynicacid（利尿酸），布美他尼bumetanide（丁苯氧酸），托拉塞米torsemide19呋塞米（furosemide,速尿）体内过程显效快（呋噻米口服30min，静注5min），排泄快，t½1h，，肾功不全可延长10h，约66%以原形从尿排出，少数游离型药物从肾小球滤过，大部分经肾小管有机酸分泌机制排泄。排泄快，不易引起蓄积作用。20药理作用利尿作用：部位髓袢升支粗段皮质部和髓质部分子机制：（1）抑制Na+-K+-2Cl-共转运子→尿中Na+、K+、Cl-排出↑→稀释功能↓；（2）髓质高渗压↓→浓缩功能↓→水的重吸收↓；（3）K+的重吸收↓→管腔膜电位↓→Mg2+、Ca2+再吸收↓；（4）输送到远曲小管和集合管的Na+↑，又促进K+-Na+交换↑→K+排出↑。最终排出大量的等渗尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+随尿排出。扩血管作用-扩张肾血管，肾血流量↑，对急性肾功能衰竭有利。-扩张血管，心脏负荷↓，左室充盈压↓，有利于缓解左心衰。-机制：可能与影响前列腺素代谢有关（PGE2↑）22临床应用严重水肿：心、肝、肾性水肿等的治疗，因其作用强大，一般选择比较严重的病历。急性肺水肿和脑水肿：利尿→血容量及细胞外液↓→回心血量↓扩张静脉→回心血量↓→肺水肿减轻。利尿→血液浓缩→血浆渗透压↑→减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。防治急性肾功能衰竭-尿量↑尿流速↑，防止肾小管萎缩，坏死高钙血症及高钾血症-抑制钙、钾重吸收，降低血钙和血钾加速毒物排泄-呋塞米的强迫利尿作用可加速毒物的排泄其他高血压危象、高血钾症等。24不良反应水和电解质紊乱：发生低血容量、低血Na+、低血K+、低血Mg2+、低Cl-碱血症。低钾表现：恶心、呕吐、腹胀、肌无力、心律失常等。可增加强心苷的心脏毒性，晚期肝硬化患者易诱发肝昏迷。注意补钾或合用留钾利尿药。耳毒性：大量长期使用造成耳鸣，听力↓或暂时性耳聋。耳聋。肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。高尿酸血症：呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加。其它：消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等）。26中效利尿药■噻嗪类（thiazides）氯噻嗪(chlorothiazide)氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)环戊噻嗪(cyclopenthiazide)其他类氯酞酮(chlortalidon)吲达帕胺（indapamide)希帕胺(xipamide)等27药理作用利尿作用：增加NaCl和水的排出，温和持久。作用机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。－促进K+-Na+交换→排出Na+、K+、Cl-↑；－轻度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略↑；－促进基质膜Na+-Ca2+交换→Ca2+重吸收↑→尿Ca2+↓；－促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。抗利尿作用：明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。（排Na+使血浆渗透压降低而减轻口渴感）降压作用：轻度高血压患者有效29临床应用水肿：轻、中度心脏性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯。高血压病：基础降压药。尿崩症：肾性、加压素无效的垂体性尿崩症。特发性高尿钙伴有肾结石者。30不良反应电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。高尿酸血症：与尿酸的分泌竞争，使尿酸排出减少。对代谢的影响-高血糖抑制胰岛素释放和组织对葡萄糖的利用-高脂血症甘油三酯↑，LDL↑，胆固醇↑，HDL↓-高血钙钙重吸收增加过敏反应：皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎。31低效能利尿药作用弱，少单用，一般不作首选。按作用方式分为：保钾利尿药（罗内酯、氨苯喋啶、阿米洛利）和碳酸酐酶抑制药（乙酰唑胺）。32螺内酯spironolactone（安体舒通antisterone）人工合成的甾体化合物，化学结构与醛固酮相似。药理作用：是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少—保钾利尿药。特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长。应用1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；2.充血性心力衰竭。不良反应：轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱；久用可致高血钾，尤其在肾功不良时；性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多毛症等。34氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）药理作用相同。作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸收，又因Na+的减少使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力↓，产生了排钠保钾的利尿作用—保钾利尿药。对切除肾上腺的动物仍有保钾利尿功能。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。35脱水药脱水药（dehydrantagents）又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics），包括甘露醇、山梨醇、高渗性葡萄糖等。36甘露醇mannitol（20%高渗液）药理作用1.脱水作用：迅速提高血浆渗透压→组织间的水分向血浆转移2.增加肾血流量：扩张肾血管，增加肾血流量，可能与其促进PGI2分泌及减少肾素分泌有关。3.利尿作用：组织脱水→血容量及肾小球滤过率↑；在肾小管中几乎不吸收→原尿渗透压↑→抑制水重吸收；小管液↑→Na+与小管壁接触的几率↓→Na+重吸收↓→髓质高渗区的渗透压↓→抑制集合管对水的再吸收。应用1.脑水肿、青光眼降低颅内压的首选药；2.预防急性肾功能衰竭脱水可减轻肾间质水肿；阻滞水分在肾小管的再吸收，维持足够的尿量，稀释有害物质，保护肾小管免于坏死。不良反应：少，注射过快有一过性头痛，旋晕，视力模糊，CHF患者可增加心脏负荷，禁用。