从分子到临床阐述抗栓药物的差异

新型P2Y12受体抑制剂从分子到临床复旦大学药学院药理学系主任程能能教授CilostazoleFranchiF,etal.NatureReviews|Cardiology,2014;doi:10.1038/nrcardio.2014.156抗血小板药物作用靶点替罗非班阿昔单抗依替巴肽氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格雷洛血小板凝血酶阿司匹林阴离子磷脂表面目前已上市抗血小板药物•COX-1抑制剂：阿司匹林(基础抗血小板药）•GPIIbIIIa受体抑制剂（B/R低，推荐级别下降）•ADP受体拮抗剂（氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）•凝血酶PAR-1受体拮抗剂（Vorapaxar)P2Y12受体：抗血小板药物重要靶点COX(环氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)P2Y12阻断剂ASACOXADPADPP2Y12GPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenandthrombinTXA2ActivationTXA2JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.TXB230secP2Y12受体抑制剂的演化6不可逆性：噻吩并吡啶类第一代：噻氯匹定第二代：氯吡格雷可逆性：非噻吩并吡啶类坎格雷洛替格瑞洛第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]2015Thienopyridines噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂7前药(起效慢、变异大)、不可逆噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点8PNAS2006;103(29):11069–11074氯吡格雷和普拉格雷:效应9•氯吡格雷和普拉格雷活性代谢产物是均等的**普拉格雷-AM和氯吡格雷-AM的ADP(10μm)诱导的血小板聚集体外效应使用洗涤人血小板测量.AM,活性代谢产物.SugidachiA,etal.JThrombHaemost2007;5:1545–1551.普拉格雷-AM氯吡格雷-AM80604020000.1110药物浓度(µM)血小板聚集(%)噻吩并吡啶类P2Y12受体抑制剂10氯吡格雷a2小时的平均血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小时的IPA程度仅16%的患者2小时时的IPA70%[Gurbel2009:E]最大的平均IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢复7~10天[PlavixPI2010:A;PlavixSmpc2010:A]SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3氯吡格雷应答的变异性111001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况HochholzerW.Circulation2005;111:5μmol/LADP诱导的最大血小板聚集（%）20μmol/LADP诱导的P选择素表达抑制（%）从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）探寻更理想的P2Y12阻断剂120102030405060708090100IPA(%)增加IPA水平?减少变异性?加速起效时间?图例说明，无真实数据需要时作用及时中止？13ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂)咪唑+嘧啶=嘌呤Cangrelor(ATPanalogue)14ATP(内源性P2Y12竞争性阻断剂)替格瑞洛环戊三唑嘧啶类延长t1/2咪唑+嘧啶=嘌呤三唑嘧啶(增强亲和力）环戊烷基P2Y12受体阻断剂分类•噻吩并吡啶类：氯吡格雷–前药、不可逆、非竞争性•ATP类似物:坎格瑞洛–直接活性药、可逆、竞争性•环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛–直接活性药、可逆、非竞争性15替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合16vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损竞争性抑制ADP(M)替格瑞洛非竞争性抑制ADP诱聚活性0nM10nM30nM100nMJThrombHaemost2009;7:1556替格瑞洛可逆性抑制ADP诱聚活性0nM10nM30nM100nM300nM替格瑞洛快速且可逆地与P2Y12受体结合20BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544.与P2Y12受体结合，替格瑞洛达到的50%结合和解离时间分别为3.8±0.9min和13.5±1.9min12510075502500102030405060t1/212510075502500102030405060t1/2时间(分钟)时间(分钟)特异性结合(%)特异性结合(%)K结合K解离替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效，为急诊PCI赢得时间2141%8%88%38%ONSET/OFFSET*研究:多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确*替格瑞洛vs氯吡格雷：P0.0001替格瑞洛180mg(n=54)氯吡格雷600mg(n=50)安慰剂(n=12)100806040200血小板聚集抑制率(%)****负荷剂量时间(小时)*00.512345678替格瑞洛碾碎服用可以更快起效22ParodiG,etal.JACC2015;65(5):511-512.MOJITO研究一项全球、4中心、前瞻性、随机对照研究入组82例行PCI的STEMI患者，随机接受碾碎的替格瑞洛180mg负荷剂量或同等剂量完整片剂。主要终点是负荷剂量后1h的P2Y12反应单位(PRU)350300250200150100500基线1h2h4h8hP2Y12反应单位碾碎片剂完整片剂**P=0.0062015年3月30日，对于吞咽困难的ACS病人，FDA批准可以将倍林达药片碾碎服用，这是目前为止FDA唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体抑制剂P2Y12受体拮抗剂代谢途径23结合P2Y12血小板无需体内生物转化替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依赖性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依赖性氧化作用CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物SchömigA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷无论何种CYP2C19基因型，替格瑞洛均能提供一致获益124CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)随机后时间(天)随机后时间(天)氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,388)氯吡格雷组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,516)替格瑞洛组，功能缺失等位基因携带者(n=1,384)替格瑞洛组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,554)1.WallentinL,etal.Lancet.2010;376(9749):1320-1328.2.李彦等.中国临床药理学杂志2012;28(9):694-697.替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）均有效抑制血小板活性25TengR,etal.DrugMetabDispos.2010Sep;38(9):1514-21.替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）具有相似的抑制血小板聚集效应26HustedSE,etal.ClinPharmacokinet2012;51(6):397-409数据来自稳定性CAD患者；*倍林达®的适应症为ACS，无在稳定性冠心病患者中使用的适应症Emax=最大效应；EC50=产生50%最大效应的浓度替格瑞洛及其代谢产物（AR-C124910XX）具有相似的半衰期27剂量（mg）Tmax（h）T1/2（h）替格瑞洛30(n=7)1.57.8(1.0)100(n=9)1.57.3(1.4)200(n=8)1.58.1(1.1)300(n=8)1.57.6(1.1)400(n=7)1.57.9(1.0)AR-C124910XX30(n=7)29.4(2.1)100(n=9)38.6(1.7)200(n=8)1.510.1(1.8)300(n=8)2.58.5(1.5)400(n=7)28.8(1.3)TengR,etal.EurJClinPharmacol2010;66(5):487-9624小时全程抗血小板潜能vs.极小的全程抗血小板潜能28•与普拉格雷和氯吡格雷活性代谢产物缺乏的血浆暴露相比较，替格瑞洛作为直接活性化合物具有显著的24小时全身暴露1,2AM,活性代谢产物;IC,抑制浓度.1.WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:21–30.2.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856.3.Dataonfile.AstraZeneca.0血浆暴露(logµM)510152000.010.101.0替格瑞洛普拉格雷-AM氯吡格雷-AM体外IC50替格瑞洛(0.4μM)3维持剂量后时间(小时)替格瑞洛：24小时全身效应•直接活性产物的24小时全身暴露水平能够提供强的P2Y12抑制，原因如下:[Storey2007]–血小板抑制能够在全身发生[Storey2007]–全天形成的血小板都可以被抑制[Kuijpers2011;Storey2007]–可能以全身表达的ENT-1和非血小板P2Y12作为靶点[Högberg2010;Grzesk2012;vanGiezen2012;ArmstrongInpress]29ENT,平衡型核苷转运载体.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress;GrzeskG,etal.ThrombRes2012;130:65–69;HögbergC,etal.IntJCardiol2010;142:187–192;KuijpersMJE,etal.ThrombHaemost2011;106:1179–1188;StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856;vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.除血小板外，其他组织也有P2Y12受体分布30AdamskiP,etal.ThrombHaemost2014;112:224–242神经胶质细胞血小板血管平滑肌细胞巨噬细胞白细胞大脑某些功能区替格瑞洛抑制血管平滑肌细胞P2Y12受体31作用于血管平滑肌细胞P2Y12受体•替格瑞洛显著抑制ADP诱导的人内乳动脉和小动脉收缩对照组(DMSO1:1000)替格瑞洛1uM151050收缩(%ofK+)706010050403020收缩(%ofK+)对照组(DMSO1:1000)替格瑞洛1uM2-MeSADP人内乳动脉收缩2-MeSADP人小动脉收缩*†*p0.05;**p0.01.2-MeSADP,二甲基硫ADP（稳定性ADP类似物）;DMSO,二甲基亚砜（对照组）HögbergC,etal.IntJCardiol2010;142:187–192.替格瑞洛通过抑制血管平滑肌细胞P2Y12受体介导血管收缩32作用于血管平滑肌细胞P2Y12受体替格瑞洛血管平滑肌细胞P2Y12受体ADP血