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1原料药(API)的国际注册中国药科大学胡廷熹教授忍铰云谐咕涕字慷魔嵌栏赋箍欣愉置札肖宫商熄颠碎筐职界耐灸函促铺家原料药的国际注册原料药的国际注册介绍框架前言美国的原料药认证欧盟的原料药认证文件的分类EDMF与COS的异同点DMF与EDMF的区别CTD格式CEP认证介绍2搅癣下啄莲吕从猛正惧康宜伤惟挨泳馅搅漳槽辐计埃哄受守粗惮闷靠酋科原料药的国际注册原料药的国际注册3前言药品国际注册是指药品出口到国外时,必须获得进口国的许可。即进口许可证,按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件,提出申请,递交资料,获得许可证的过程。中国是世界原料药(ActivePharmaceuticalIngredients,APIs)生产大国,目前可生产原料药近1500种,总产量达130万吨,位居世界第二,仅次于美国。中国原料药企业通过不断扩大规模来占领市场份额,市场竞争空前残酷,利润空间急剧缩小,扩展海外市场无疑是大多数企业选择的方向。中国加入WTO后,制药企业对市场国际化的需求也越来越大,这对人们来说既是机遇也是挑战。目前欧美发达国家出于成本与环保因素的考虑,纷纷将原料药生产基地向亚洲转移,加上高额的利润和发达的制剂技术,欧美成为2个主要的药品制剂输出地,这转而成为对原料药的巨大需求,也给中国原料药行业带来了新的发展机遇。原料药企业按照WTO的相关规则,积极参与原料药市场的国际化竞争,了解原料药国际市场的竞争趋势,了解主要原料药市场的准入条件,是企业进入国际市场的重要前提。欧美是两大主要原料药市场,中国的药品要走向世界,欧美市场处于举足轻重的地位。因此,加强美国FDA认证和欧盟CEP(CertificateofsuitabilityofmonographsoftheEuropeanPharmacopoeia)认证,进一步开拓中国原料药国际市场,对原料药生产企业来说具有非常重要的现实意义。府葡府耪早铺运邻筏聊窘复么乙租被坯敷麻男唱寺班弗珠翟垄摈章啊唬票原料药的国际注册原料药的国际注册41.美国的原料药认证中国是世界原料药出口大国,而美国则是世界原料药药进口大国,美国对原料药进口采取严格实施查验登记。每年约消耗各种原料药费用达40亿美元,占世界原料药市场的1/3。因此,美国市场成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。FDA要求从国外进口的制剂药或原料药厂商必须向FDA当局申请DMF(DrugMasterFile)注册,递交涵盖药品生产全过程CMC(Chemistry,ManufacturingandControl)的DMF文件,而且根据注册文件对生产现场实施GMP(GoodManufacturingPractice)符合性检查[t]。美国原料药GMP标准采用人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)于2000年公布的Q7A(GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients)标准。大量实践证明,对药品实施GMP管理,是保证药品质量的一种行之有效的、科学的、严密的管理制度,是保证药品质量的可靠办法。中国原料药企业在美国登记注册的DMF文件有效数量日益增多,通过FDA认证的企业有70多家,但地域发展并不平衡。苏、浙、沪沿海地区通过FDA认证的制药企业较多,而北方内陆地区通过FDA认证的制药企业相对较少;通过FDA认证的产品中,非无菌产品较多,无菌产品较少;其中,浙江华海药业是中国医药企业国际注册方面的先行者。袒札涸登镊还锐缝组贫俏幸雍斋窝甫判涉头仙孺霸涕花洞拔吕嵌缕场龋省原料药的国际注册原料药的国际注册52.欧盟的原料药认证中国生产的原料药大约有50%用于出口,占全球原料药贸易额的1/4左右,由于美国为原料药进口设置了很高的技术门槛,亚洲属于制药业欠发达的地区,对原料药的需求有限,印度在原料药制造方面又是中国的主要竞争对手,因此欧盟成为中国原料药出口的主要地区。CEP认证,通过欧洲药典控制进口药品的质量,这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户,可以由原料药生产厂商独立地提出申请。EDMF(EuropeanDrugMasterFile)认证,是欧盟药品制剂商为取得上市许可而必须向注册当局提交的原料药的技术性支持文件,由使用该原料药的欧洲终端用户申请。EDMF与美国FDA认证的DMF不同,DMF主要强调“Chemistry”。EDMF和CEP证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料,二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件,以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请。CEP证书能够替代EDMF文件,用于药品上市申请和原料药来源的变更申请。(异同点)CEP作为一个地区性的证书程序,其影响已远远超过欧洲地区。CEP证书不仅被所有欧盟成员国所承认,而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可。美国、加拿大、澳大利亚、日本等国已明确或在事实上承认了CEP在原料药质量评价方面的效力。潭态杆茬爆锐鹿鞋醉赵面堑郧毫甸胸尝严脖忆倒亮体未赛辨唱狞尚缝枫裙原料药的国际注册原料药的国际注册63.文件的分类3.1.药物主控文件DMF药物主控文件(DrugMasterFile)为文件持有人呈交给美国食品药品监督管理局(FDA)的存档待审资料,免费备案。资料内容包括在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设备、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息,可能被用于一种或多种临床研究申请(IND)、创新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、出口申请以及上述各种申请的修正和补充。DMF支持用户向FDA提交的各种药品申请,而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。饥纤辆察椎婪桓贸师捅惟狞尿以爪派什便志霞缘婉撕伺啊惮稚牡撵罩卵养原料药的国际注册原料药的国际注册73.2.欧盟药品主文件EDMFEDMF是欧盟药品主文件EuropeanDrugMasterFile的缩写,它是欧盟的药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料(API)的技术性支持文件,文件应包含原料药品的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细的技术资料和实验数据。EDMF的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行,经审查通过后会得到一个编号(ReferenceNo.)。若该文件提交给其他欧盟成员国的制药企业使用,但需要受到重复的审查和批准。当原料药生产厂家(ASM,即TheActiveSubstanceManufacturer)非药品制剂上市许可证申请人时,为保护原料药生产及质量管理等方面有价值的技术机密,由原料药生产厂家向欧洲官方机构提交文件。EDMF分为公开部分和保密部分。3.3.欧洲药典适应性证书CEP/COSCEP即COS,均表示欧洲药典适应性证书(CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia)认证,是由欧洲药品质量管理局(EDQM),对已经收载到《欧洲药典(EP)》的原料药启动的一个独立的质量评价程序。COS认证目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量,也是非欧盟国家的原料药能够合法地被欧盟国家终端用户使用的另一种注册方式。这种注册途径不依赖于最终用户,可由原料药生产厂商独立地提出申请。它谦戈估凰阂睫欢吠劈郧路祟矾敬哑宽跺酥抖雾蜒饵荫匿魁嘴盎牧僚签拽原料药的国际注册原料药的国际注册84.EDMF与COS的异同点同样作为原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料,EDMF和COS(CEP)证书都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量,以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲进行上市申请(MAA)。但两者亦有不同之处:4.1.评审方式不同。EDMF由单个国家的机构评审,作为制剂上市许可申请文件的一部分,与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审。针对不同的制剂,评审机构也所侧重,无论原料药物用于何种制剂的生产,无论该原料药EDMF是否已登记,都要进行重新评审。而COS(CEP)申请文件则是由有关当局组成的专家委员会进行集中评审,根据评审结果决定是否发给COS(CEP)证书。原料药一旦取得COS(CEP)证书,就可用于欧洲药典委员会三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。闰涤脑袍冀斧曲测至奢疡涝向嘎店蛇谚约牙军疯肃肾淘哄练吕圭霖蛙急醚原料药的国际注册原料药的国际注册94.2.针对情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请(MAA)不可分离,且必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请;而COS(CEP)证书则是将证书直接颁发给原料药生产厂家,因此可由原料药生产厂家独立申请COS(CEP)认证。4.3.适用范围不同。EDMF适用于所有的原料药品,无论其是否已收载入欧洲药典,都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场;而COS(CEP)证书只能针对欧洲药典已收载的物质,包括原料药、生产制剂所用的辅料等。4.4.申请结果不同。申请COS(CEP)证书的结果是直接给原料药的生产厂家颁发证书,厂家只要将证书复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户,对方即可购买原料药;而EDMF文件登记的结果是授予药品上市许可证的申请人EDMF登记号(ReferenceNo.),原料药厂商即可将原料药产品出口到欧洲,用于制剂厂商的药品生产。试喉碴亿宗篓风贼多城角感漠压卿省化皑婶奈宇鬼野柒署罗厂陡介货肇昂原料药的国际注册原料药的国际注册105.DMF与EDMF的区别DMF和EMDF分别为美国申报和欧洲申报的药品主文件,是药品生产、质量等方面的全面体现,但由于二者针对的市场不同,还是具有一定的区别。5.1.结构方面DMF由一本完整的资料构成;而EDMF包括四个部分,分别为EDMF公开部分、保密部分、QOS公开部分以及保密部分。5.2.内容方面由于文件结构不同,EDMF的编制比DMF复杂些。EDMF四个部分均针对同一内容,故内容上有所重叠,只是各个部分所描述的程度不同。例如四个部分中均包含工艺描述,但只有保密部分才包括完整的工艺,其余的部分均只是对工艺的浅述。5.3.质量方面因针对市场不同,所以参照的药典不同,DMF参照USP,EDMF参照EP。兹希皖汉顿乓杜陕钱晴骸缘卒婉琴呕悬腥驹逐浅梦泡锄碟诫肮炳抛饼称酥原料药的国际注册原料药的国际注册116.CommonTechnicalDocument(CTD)格式通用技术文件CTD是由ICH发布的。目前美国、欧洲、日本及加拿大等国家和地区的药品申报均使用ICH的《通用技术文件》(CTD)。以CTD格式申报,方便FDA审查,加速药品审批速度。它分为几个模块,因出口文件制作一般使用模块3,模块3是我们制作药品出口文件的重要部分,我们将逐条说明其格式具体要求。其基本格式为:模块3:质量3.1.模块3的目录应提供申请文件的目录。3.2.数据正文3.2.S原料药(名称,厂商)3.2.S.1一般信息(名称,厂商)3.2.S.1.1命名(名称,厂商)应提供原料药的命名信息。例如:•推荐的国际非专利名称;•相关药典中的名称;•化学名称;•公司或实验室编码;•其它非专利名称,如,国家名称,美国采用名称,日本接受名称;英国批准名称•化学文摘注册号。哺坛拼祝锋鼎氖死赎梯虹河疹与凝尾啮梁挣盔纸群袋漏逾冀摔冀妆虹疾拇原料药的国际注册原料药的国际注册123.2.S.1.2结构(名称,厂商)NCE:应提供结构式,包括相对的和绝对的立体化学结构式、分子式以及相对分子量。生物制品:适当时应提供氨基酸序列图,指出糖基化位置或其它翻译后的修钸和相对分子量。3.2.S.1.3一般性质(名称,厂商)应提供原料药的物理化学或其它相关性质,包括生物制品的生物活性。(参照ICH指南:Q6A和Q6B)3.2.S.2生产(名称,厂商)3.2.S.2.1厂商介绍(名称、厂商)应提供每个厂商的名称、地址和职责,包括签约人、涉及生产和检验的每个预定的生产厂址或厂房。3.2.S.2.2生产工艺和工艺控制的描述(名称、厂商)表明申请者承诺生产原料药的生产工艺
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