临床试验源数据的管理

药学学报ActaPharmaceuticaSinica2015,50(11):1367−1373·1367·临床试验源数据的管理何奕辉,姚晨,张子豹,刘玉秀*执笔(中国临床试验数据管理学组)摘要:源数据及其源文件是临床研究数据的重要组成部分。随着临床试验技术的不断进步,临床试验的源数据呈现出电子化的发展趋势。当前我国临床试验的源数据处于纸质和电子形式并存的状态。本文在明确定义源数据及相关概念的基础上,列举了纸质源数据和电子源数据的具体表现形式,并指出电子源数据的优势。同时,还从源数据的采集方式、可溯源性、质量标准、管理授权、文件保存、安全性保障等方面对源数据管理提出要求。关键词:临床试验;数据管理;源数据;源文件;管理要求中图分类号:R969文献标识码:A文章编号:0513-4870(2015)11-1367-07SourcedatamanagementinclinicalresearchesHOEffie,YAOChen,ZHANGZi-bao,LIUYu-xiu*(OnBehaveofClinicalTrialDataManagementWorkingGroupofChina)Abstract:Sourcedataanditssourcedocumentsarethefoundationofclinicalresearch.PropersourcedatamanagementplaysanessentialroleforcompliancewithregulatoryandGCPrequirements.Bothpaperandelectronicsourcedataco-existinChina.Duetotheincreasinguseofelectronictechnologyinpharmaceuticalandhealthcareindustry,electronicdatasourcebecomesanupcomingtrendwithclearadvantages.Tofacenewopportunitiesandtoensuredataintegrity,qualityandtraceabilityfromsourcedatatoregulatorysubmission,thisdocumentdemonstratesimportantconcepts,principlesandbestpracticesduringmanagingsourcedata.Itincludesbutnotlimitedto:①importantconceptsofsourcedata(e.g.,sourcedataoriginator,sourcedataelements,sourcedataidentifierforaudittrail,etc.);②variousmodalitiesofsourcedatacollectioninpaperandelectronicmethods(e.g.,paperCRF,EDC,PatientReportOutcomes/eCOA,etc.);③sevenmainprinciplesrecommendedintheaspectofdatacollection,traceability,qualitystandards,accesscontrol,qualitycontrol,certifiedcopyandsecurityduringsourcedatamanagement;④alifecyclefromsourcedatacreationtoobsoleteisusedasanexampletoillustrateconsiderationandimplementationofsourcedatamanagement.Keywords:clinicaltrial;datamanagement;sourcedata;sourcedocument;managementrequirement临床试验质量管理的重要内容是保证数据质量,而对源数据进行规范管理则是保证数据质量的关键[1]。我国《药物临床试验质量管理规范》规定:“病历作为临床试验的原始文件,应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致,试验中的任何收稿日期:2015-10-10;修回日期:2015-10-20.*通讯作者E-mail:[e-mail]观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中”[2]。临床试验病例报告表中的每个数据都应该有其对应的源数据和源文件,以便核实、溯源和重建[3]。随着临床试验技术的不断进步,临床试验的数据管理呈现出电子化的发展趋势[4,5]。因研究者、申办方或合同研究组织(contractresearchorganization,CRO)观念、经费和管理要求的不同,以及技术水平的差异,·1368·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2015,50(11):1367−1373当前我国临床试验的源数据处于纸质和电子形式并存的状态。本文件为临床研究者、申办方、合同研究组织和相关的监管部门在临床试验中参与源数据收集、审核、存档的人员提供质量管理要求,目的是确保源数据的真实性、可靠性、完整性和可溯源性。1源数据定义及相关概念1.1源数据源数据(sourcedata)是指临床试验中的原始记录或其核证副本(certifiedcopy)上记载的所有信息,包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价该试验所必须的其他相关活动记录(ICHE6-GCP)[1,6−9]。这些数据的载体都是客观存在的,可以是纸质文件的形式,也可以是计算机系统中的电子形式。前者可称为纸质源数据,后者称为电子源数据。纸质源数据包括临床试验期间来源于申办者、研究者、受试者等各方相关活动并以纸质载体呈现的原始记录、报告或其核证副本上的所有信息。电子源数据包括最初就以电子形式记录和储存的临床试验相关活动的所有信息。1.2源文件源文件(sourcedocument)是指临床试验中产生的原始文件、数据和记录。源文件可以是纸质的或电子的,其中包含了源数据[8,9]。例如,医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者的日记或评估清单、药房发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片,以及保存在药店、实验室和参与临床试验的医技科室的相关文件和记录,包括复制或抄录的核证副本。1.3数据单元数据单元(dataelement)指记录受试者观测结果的最小单位[8,9]。事实上,所有源数据中反映事物某一特征的最小单位均可视为数据单元。源数据是由一系列数据单元构成的逻辑集合。例如,受试者的血常规检验报告单,其中的源数据就是由受试者的年龄、性别、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数等数据单元构成的。1.4数据单元标识符数据单元标识符(dataelementidentifiers)是电子源数据独有的并与数据单元关联的、用于定义和识别该数据单元的一组信息[8,9],通常包括数据单元生成的系统日期、时间以及该数据单元所属的受试者编号等。一旦将数据单元录入到计算机系统,该信息即由系统自动生成且无法变更。数据单元标识符主要用于帮助申办方、监管部门和其他授权机构审查电子源数据中的稽查轨迹和支持电子数据系统间的传输。此外,数据单元标识符也有助于监管部门对临床试验的重建和评价。电子数据采集系统(electronicdatacapture,EDC系统)以及在此系统中建立的电子病例报告表(electroniccasereportform,eCRF)应该具有显示数据单元标识符信息的功能。2源数据形式源数据有纸质和电子两种形式。2.1纸质源数据纸质源数据表现于纸质载体上,其来源和表现可以是多样化的。一般可分为以下几种类型:①由研究者或研究助理首次填写产生的数据。例如:门诊病历;住院病历。②受试者根据试验要求亲自填写产生的数据。例如:日记卡;临床结果自我评估表;知情同意书等。③经过验证的受试者电子临床结果评估系统产生的首次以纸质形式呈现的数据。例如:检验科室的检验报告单;检查科室的检查报告单;临床试验药物分发和管理文件。④其他源数据。由研究人员或受试者记录的数据,例如临床试验过程中首次产生的原始笔记、备忘录、药房配药记录等相关的纸质工作文件。⑤以上源数据的核证副本。例如誊抄在纸质病例报告表中的被主要研究者签字认可的原始数据。2.2电子源数据电子源数据以电子形式附载于计算机系统中,这些数据的生成和表现也是多样化的[8]。一般可以分为以下几种类型:①经过验证的电子数据采集系统中由研究者现场直接录入产生的数据。②受试者或研究者电子临床结果评估系统(electronicclinicaloutcomeassessment,eCOA)直接产生的以电子形式存储并可以实现传输的数据。这些系统均需要符合监管部门的要求。例如:电子日记(electronicdiary,eDiary);电子患者报告结果系统(electronicpatientreportedoutcome,ePRO);电子医生报告结果系统(electronicphysicianreportedoutcome)等。③检验报告、检查报告、药物分发管理等过程中,由经过验证的电子系统直接产生和电子形式存储的,并通过验证的系统传输过程而获得的数据。例如:中心实验室的实验室信息管理系统(laboratoryinformationmanagementsystem,LIMS),存储了各类实验室指标的检测结果和专业评估报告;医学影像检何奕辉等:临床试验源数据的管理·1369·查科室的医学影像存档和通信系统(picturearchiving&communicationsystem,PACS),存储了各类医学影像的检查结果和专业评估报告;受试者的动态血压、心电生理、脑电生理等监测设备,存储了所记录的监测结果和专业评估报告;药物分发和管理系统记录的有关数据;其他,如中央随机化系统记录的有关受试者随机分配的信息等。④电子健康/医疗档案(electronichealth/medicalrecord,EHR/EMR)中存储的源数据。病例报告表中同时出现在电子健康档案中的有关内容,相应的数据可从电子健康档案中直接导出。值得注意的是,当使用电子健康档案系统的机构进行临床试验时,申办方必须评估所使用的电子健康档案系统能多大程度满足临床试验要求,用于临床试验源数据载体的电子健康档案系统必须经过系统验证,至少应具备可靠的稽查轨迹记录功能和完善的权限管理体系[4]。2.3电子源数据的优势随着医院信息化的不断进步和电子数据采集系统的应用,临床试验中的纸质源数据逐步被电子源数据替代。相比纸质源数据,电子源数据表现出诸多的优点[6−8],例如:①电子源数据直接输入/传输至电子病例报告表或电子数据采集系统,减少了数据的转录环节,避免了数据转录过程中的人为疏失,增加了数据的唯一性和共享性。②提高了数据采集的准确性和完整性。当数据以电子形式录入或传输,可通过启动实时系统预设的逻辑核查程序自动实现数据的实时核查,既提高了工作效率,也能更好保证临床试验数据质量。③实现了数据的远程实时监查。通过在线实时访问,能及早掌握研究进展,及早发现问题,尤其是临床试验安全性方面的问题,节省了临床监查员用于数据核查的时间和费用。④电子系统的可溯源性使源数据的任何更改均留有痕迹,这一机制可有效地防范篡改、伪造数据等不端行为,也使同时性得到保障。⑤大大减少了从数据录入、清理、质疑管理到数据审查和锁库的时间。3源数据的管理要求源数据在使用和操作过程中应遵循以下的管理要求[6−9]。3.1根据研究目的和要求选择合理的数据采集方式选择不同数据采集方式时,应该考虑且不限于以下因素:①试验的分期;②监管部门对试验数据质量的要求;③申办方对访问数据和频率的要求;④研究机构的条件和经验;⑤研究机构人员对数据采集技术的经验;⑥研究