新版GMP对制药用水系统的要求

新版GMP对制药用水系统的要求一、制药用水系统的重要性1水是药品生产过程中应用最广泛的物料制药用水的重要性是毋庸置疑的，在大容量注射液中，90%左右的成分是注射用水；粉针剂在使用时也需要无菌注射用水溶解；许多原料药的生产过程需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体；制药用水还是药品生产过程中容器、设备最常用、最经济的清洗剂。2水系统最容易受到污染由于水的极性和氢键，使其具有独特的化学特性。水能够溶解，吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所生产的药物原料发生反应，并对人体健康造成危害的污染物。季节的变化会影响原水水质、材料不合格能产生杂质、管道中的死角会产生污染、水泵安装不当会形成气室等。所以，新版GMP第100条明确规定：“应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。”3水系统的特殊性制药用水系统的处理工序多、过程复杂，纯化后的水质受多种因素影响，极易产生二次污染，致使制药用水的质量波动。而且，制药用水系统与药品生产线相对独立，在质量管理中容易被忽视。基于以上理由，世界各国及国际组织的GMP均把制药用水系统作为GMP的一个重要部分，并做出严格规定。表1列出了WHOGMP制药用水的一级目录标题和二级目录标题。4GMP认证申报材料中对制药用水系统的要求企业在申请GMP认证时，需要提交必要的资料。在旧版GMP（1998年修订）认证申请资料中，并没有要求提交制药用水的相关资料。2011年实施新版GMP以来，在GMP认证申请资料中增加了制药用水系统的内容。主要是水系统的简单描述，包括水系统的工艺流程图、工作原理、设计标准和运行情况等。这种变化表明，制药用水的重要性越来越受到国家药品监督管理部门及行业的重视。二、新版GMP对制药用水有三个层次的要求三、建立制药用水系统的质量管理体系•新版GMP将质量管理体系的理念引入其中，是一个新的突破。•质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。•对于凡是能够影响水质质量的所有因素，全部活动都纳入水系统质量管理体系中来，比如，水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。四、确定制药用水的用途和质量标准•新版GMP第九十六条“制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。”根据药品的种类和用途，选择不同洁净级别的制药用水。比如：无菌药品应选择注射用水；口服药品可选择纯化水；中药材的清洗可选择饮用水等。•我国的制药用水标准近年来有很大的提高，其中饮用水和无菌制药用水的标准已基本与国际标准接轨，目前纯化水的标准和国际标准仍有一定差距，主要表现在水的电导率指标以及总有机碳（TOC）的非强制性要求。•电导率代表水中无机离子的总量，方法精确、简单，数值可随温度和pH变化，可以替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳等5项检测，能在线测量，随时监测水处理系统的工作情况。•TOC代表水中有机污染物的总量，该法是一种半定量分析方法，由于能在线检测，因此可以避免离线检测产生的各种人为或环境的干扰因素。TOC方法的原理是将有机污染物氧化成碳酸，从而改变水的电导率，再将其转换成总有机碳数据，TOC低，说明水系统中有机物、微生物及细菌内毒素的污染程度低。•需要注意的是，我国饮用水标准GB5749－2006已于2012年7月1日正式实施，对于直接使用饮用水的制药企业应当加以关注。五、制药用水系统的工艺流程六、严格控制污染是水系统质量管理的核心•控制污染始终是水系统生产质量管理的核心任务，制药用水系统的污染类型主要是杂质和微生物两大类。杂质是指微粒、铁锈、无机盐、气体及有机物等；微生物是指各种细菌及热原等。污染物的来源，有外源性和内源性两种。•内源性•（1）水系统运行过程中所致的污染，革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地；•（2）纯化水系统的微生物污染有可能导致注射用水细菌内毒素的增加，使其水质波动；•（3）蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当，热原会被未汽化的水滴带入注射用水中；•（4）最主要的内源性污染因素是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当，产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。•外源性（1）进料水的污染。革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成生物膜；（2）纯化水的进水（饮用水）水质随季节及水源污染程度变化；（3）系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染，例如贮罐的排气口无呼吸过滤器保护；（4）注射用水从被污染的出口倒流；（5）由于设备泄漏、外部不洁，冷却水对制水系统形成交叉污染等；（6）由于更换活性炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时，细炭粒和树脂残片带来的污染•预防水系统污染的措施•新版GMP的第98条规定：“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。•新版第99条规定：“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。”•以注射用水系统为例，操作上可采取以下措施：（1）在贮罐内顶部设置在线清洗喷淋球，喷淋水应能覆盖全部水面上的罐顶部分，不留死角；（2）注射用水系统循环水泵采用卫生级泵，且采用其本身输送的介质进行密封；（3）配水管道应采用316L不锈钢材料；（4）管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主，加上卫生卡箍连接为辅的连接体系；（5）管道中使用的阀门采用不锈钢隔膜阀；（6）系统设置双管板热交换器，严格控制流动与贮存水的水温；（7）系统中设置较多取样点，方便系统验证和日常监控等。七、水系统的质量风险管理•质量风险管理是新版GMP最大亮点之一，在GMP第二章中单列了第四节风险管理。•GMP第13条指出：“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。”•GMP第六节制药用水的所有6个条款都可以看作是对水系统质量风险的防范措施。这些条款包括设计、安装、运行和维护全过程；也包括制药用水的制备、贮存和分配各个阶段；同时还涵盖硬件和软件管理全部内容。八、总结•学习新版GMP的基本原则及各章节的主要内容，可以使我们从整体上全面的了解新版GMP对制药用水系统的要求。新版GMP有关制药用水的条款虽然不多，也比较原则，但包含的内容很丰富。重要的是应当细化这些要求，并且落实到制药用水系统的设计、建设、安装、运行、使用及日常维护、监测的实际操作中。