第十章-生物碱

第十章生物碱(alkaloids)[目的要求]1.了解生物碱的含义、分布和生理活性。2.掌握生物碱的理化性质、提取、分离和检识方法。3.熟悉生物碱的结构特征和实际应用。第一节概述一、生物碱的含义存在于自然界的一类含氮有机化合物多数有氮杂环结构，多数具有碱性，可以和酸成盐多有特殊而显著的生物活性正确理解生物碱的含义生物体内普遍存在的含氮有机化合物，氨基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素除外有例外，麻黄碱（氮原子结合在环内）秋水仙碱（几乎没有碱性）。主要分布于植物界特别是高等植物的双子叶植物如：毛茛科、防己科、罂粟科、茄科等单子叶植物中较少如：百合科、石蒜科等裸子植物和低等植物中个别存在二、生物碱的分布特点1．在植物的各部位都有分布，但多集中在某一器官。2．植物体内生物碱的含量差别很大，但一般都较低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物称为生物碱植物。3．同一植物体内的生物碱，往往是多种生物碱共存，而且母核结构相似。植物中特点：三、生物碱的存在形式：多数以盐的形式存在（以有机酸盐为主，少数为无机酸盐）；少数以游离形式存在（主要是一些碱性极弱的生物碱，如酰胺类生碱）；其他尚有以酯、苷及N→O化合物的形式存在（乌头碱、氧化苦参碱）陕西理工学院生工院莨菪麻黄金鸡纳陕西理工学院生工院番木鳖汉防己苦参陕西理工学院生工院秋水仙延胡索三尖杉陕西理工学院生工院乌头附子草乌（北乌头）第二节生物碱的结构和分类按植物来源分类:黄连生物碱、苦参生物碱按化学结构类型分类:喹啉类生物碱、吲哚类生物碱等按化学结构类型分类.一、有机胺类生物碱结构特征：氮原子不结合在环状结构内，此类生物碱数目不多。如：举例1：麻黄，它是我国特产而闻名世界的一种中药，早在四千年以前就用作发汗药和止咳平喘良药，到今天还是常用的中药之一。HCHCOHCH3NHCH3麻黄碱举例2：另有一种植物：益母草(LeonurusheterophyllusSweet)中医认为：益母草能活血调经、利尿消肿，主治妇科疾病及产后子宫收复。益母草碱为它有效成分--OHOOCCH3CH3ONC(CH2)4OHNH2HN益母草碱举例3：百合科植物丽江山慈菇（IphigeniaindicaKunthetBenth）的球茎。H3COH3COOCH3NHCOCH3OOCH3秋水仙碱秋水仙碱对急性痛风性关节炎有选择性的消炎作用二、吡啶类生物碱（一）简单吡啶类：NNCH3N槟榔碱（槟榔）NCH3COOCH3烟碱（烟草）吡啶驱绦虫作用杀虫成分（二）喹喏里西啶类：NNNO喹喏里西啶苦参碱NNOO氧化苦参碱苦参---消肿利尿、抗肿瘤两个哌啶共用一个氮原子的稠环化合物三、莨菪烷类生物碱NCH3OCORNCH3莨菪碱（阿托品）莨菪烷莨菪醇的有机酸酯NCH3OCOCHCH2OH结构特征为莨菪烷衍生物莨菪醇与有机酸缩合的酯。如茄科植物中具有解痉作用的莨菪碱(hyoscyamine)、东莨菪碱(scopolamine)。NCH3OCCHCH2OHOO东莨菪碱四、异喹啉类生物碱---苯并吡啶（氮原子在β-位）（一）简单异喹啉型N（二）苄基异喹啉型NNH3COH3COH3COOCH3罂粟碱NHCH3ROH3CO萨苏林R=H萨苏里丁R=CH3（鹿尾中的降压成分）（解痉作用）（三）双苄基异喹啉型2分子苄基异喹啉通过醚键结合而成MeOMeONHNOMeOMeOHHCH3CH3O蝙蝠葛碱（北豆根）（四）原小檗碱型可视为2分子异喹啉稠合而成NN++NOCH3OCH3OONOCH3OCH3H3COH3CO延胡索乙素小檗碱（黄连素）原小檗碱型小檗碱型抗菌药物延胡索—镇痛MeOMeONOMeOMe延胡索乙素（四氢巴马丁）黄连NOOMeOMe+OH-小檗碱（五）吗啡烷型结构特征为哌啶环垂直与多氢菲稠合。如吗啡(morphine)与可待因(codeine)。NCH3R吗啡烷NOHHOOH3C吗啡五、吲哚类生物碱（一）单吲哚型：靛青苷（蓼蓝）NHNOHglc吲哚靛青苷（二）色胺吲哚型：色胺NNH2HNHNNOCH3吴茱萸碱（三）半萜吲哚型：色胺接1个异戊二烯单位麦角新碱（麦角）NHNCH3HCONHCHCH2OHCH3（四）单萜吲哚型：色胺接1个单萜利血平NHNHHHMeOH3COOCOMeOCOOMeOMeOMe五、其它类生物碱（一）吡咯类衍生物：NHNHN吡咯四氢吡咯吡咯里西啶NCOOCH3CH3NOHHHHCH2OCH3OCH3大叶千里光碱水苏碱（二）喹啉类衍生物：奎宁喹啉NNH3COCHOHNCHCH2（三）嘌呤及黄嘌呤衍生物：NNNHNNNNNH2CCHOHCCOOHHOHHNNHNNHOO黄嘌啉嘌啉NNNNOOH3CCH3CH3香菇嘌啉咖啡因（四）萜类衍生物：单萜类生物碱：猕猴桃碱、龙胆碱（龙胆科）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）三萜类生物碱：少NOONCH3CH3OOCH3龙胆碱石斛碱NHNHNNHNNNH吡咯四氢吡咯咪唑吡咯里西啶吲哚里西啶吲哚常见氮杂环类生物碱基本母核类型：NHNNNNHHCH3NNNNNH派啶吡啶吡嗪莨菪烷喹喏里西啶嘌呤类NNNONN噻嗪类丫啶酮类喹啉异喹啉NNCH3NN吗啡烷类苄基异喹啉原小檗碱型小檗碱型第三节生物碱的性质1．性状形态：多呈结晶状态，有一定熔点；有的呈液态（小分子、无氧或氧呈酯键---菸碱、槟榔碱）。个别小分子固体生物碱有挥发性--麻黄碱。升华性----咖啡因、川嗪颜色：大多无色。小檗碱呈黄色、具黄绿色荧光；血根碱呈红色（共轭体系）。气味：苦。个别具甜味（甜菜碱）。二、旋光性多有旋光（不对称碳原子或不对称中心）多呈左旋性。生物活性与旋光活性密切相关，常左旋活性大于右旋三．溶解性（1）游离水酸水碱水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCL3、CCL4/石油醚亲脂性生物碱:-+-++（++）+亲水性生物碱:++++--季铵碱、离子型含NO配位键氧化苦参碱小分子或液体生物碱菸碱、麻黄碱、苦参碱酰胺类生物碱-----秋水仙碱、咖啡碱两性生物碱:含酚羟基（吗啡、青藤碱）NaOH+；隐性酚羟基（汉防己乙素）NaOH-,具脂溶性生物碱通性；羧基生物碱（槟榔次碱）NaHCO3+内酯型生物碱(喜树碱)：热NaOH（碱水解、皂化）内酰胺生物碱（苦参碱）：碱水解（2）盐（离子型、极性大）：水酸水碱水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCL3、CCL4/石油醚++-+--在水中的溶解度与酸有关：无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。有机酸盐中，小分子有机酸盐的水溶度大于大分子有机酸盐（沉淀）。多元有机酸盐的水溶度大于一元有机酸盐。注意：有些生物碱或盐不符合上述规律。1.生物碱盐不溶于水（小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐），而能溶于氯仿（盐酸奎宁）。2.游离生物碱难溶于有机溶剂而溶于水（石蒜碱；吗啡难溶于氯仿、乙醚，可溶于碱水；喜树碱不溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿）。3.碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时,生物碱可转溶于氯仿而被分离。应用：可用于生物碱的提取和分离。注：++示易溶；+示可溶-示不溶或难溶。四．碱性来源71S22S22P3N：H+(接受质子或提供电子)碱性强弱的表示方法pka(碱共轭酸解离常数的负对数)，其值的大小与碱性呈正比。pKa=-lgKa，Ka越小（碱的共轭酸越稳定），pKa越大，碱性越强。影响碱性强弱的因素：1．氮原子的杂化方式：SP3SP2SPNHNRCN四氢异喹啉（SP3pKa9.5）异喹啉（SP2pKa5.4）氰类（SP中性）电效应四、碱性1.碱性的来源及强度表示N:N:H+H++生物碱生物碱盐碱性越强，其Kb越大，PKb越小，其共轭酸Pka越大；即Pka越大，碱性越强；Pka2极弱碱；Pka=2～7弱碱；Pka=7～12中强碱；Pka12强碱；胍基季胺碱脂肪胺基缺电子芳杂环(吡啶)酰胺基富电子芳杂环(吡咯)影响生物碱碱性强弱的因素：1.N原子的杂化方式碱性类型杂化举例脂肪胺脂氮环sp311.311.29.5芳杂环sp25.174.945.4氰基sp－C≡N（中性）NHNHNHNNNN-NCCNSP3()SP2()SP()pKa10~5~60~1NNH吡啶胡椒啶pka=5.2(SP2)pka=11.2(SP3)NH四氢异喹啉（SP3pKa9.5）N异喹啉（SP2pKa5.4）RCN氰类（SP中性）2.诱导效应：供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度增加，碱性增强。吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密度降低，碱性减弱。CHCHCH3OHNHCH3CHCHCH3OHNH2CH2CHCH3NH2麻黄碱（pKa9.58）（甲基供电诱导效应）去甲基麻黄碱（pKa9.00）（羟基的吸电诱导效应）苯异丙胺（pKa9.80）（无羟基的吸电作用）3．共轭效应：苯胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。酰胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。胍基型：供电基和氮原子上未共享电子对共轭，碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳定，Ka小，则pKa大，碱性强）。NH2NH2CNH2NHNH2OOMeOMeMeOMeONHCOCH3OOCHCHCHCHCON环己胺（pKa10.64）苯胺（pKa4.58）胍（pKa13.6）秋水仙碱（酰胺共轭pKa1.84）胡椒碱（酰胺共轭pKa1.42）苯胺型PKa2=7.88PKa1=1.76N2MeN1MeMeHNCOO毒扁豆碱课堂互动：某中药含有A.B两种生物碱，分析其碱性和溶解性，若将二者的酸水液用三氯甲烷萃取，试分析酸水层和三氯甲烷成的成分各是哪种？NHONHOOAB4.空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。NHCH3OCOCCH2OHHNCH3HOOCOCCH2OHH莨菪碱（pka9.65）东莨菪碱（环氧位阻pka6.20）5、氢键效应：氮原子周围的羟基所处的位置有利于生物碱共轭酸分子内氢键形成时，则共轭酸稳定,碱性增强。NHCH3HC6H52CH3H+OHH1NHCH3HC6H52CH3H+1HOH麻黄碱共轭酸（稳定性差）pKa9.58（碱性弱）伪麻黄碱共轭酸（稳定）pKa9.74（碱性强）和钩藤碱异和钩藤碱pKa6.325.20NNOHH+HOCH3COOCH3C2H5HNH+HOCH3COOCH3C2H5HNOH对于具体生物碱来说，若影响碱性的因素不止一个，则需综合考虑。一般来说，空间效应与诱导效应共存，空间效应居主导地位；共轭效应与诱导效应共存，共轭效应居主导地位。常见生物碱碱性规律：胍季铵碱烷胺类（仲胺，叔胺）芳胺类（芳杂环）酰胺类（pKa13.6）小檗碱（11.5）四氢异喹啉（9.5）异喹啉（5.4）（pKa2）共轭酸高度离子型SP3杂化SP2杂化P—π共轭共振稳定性类似无机碱（无双键）（有双键）课堂练习：比较下列化合物的碱性大小，并说明原因。①吡啶与哌啶NHN哌啶吡啶课堂练习：比较下列化合物的碱性大小，并说明原因。②小檗碱与罂粟碱NOOOCH3OCH3小檗碱NOCH3H3COH3COH3CO罂粟碱五、生物碱的检识（一）沉淀反应1.定义：生物碱在酸性水或稀醇中与某些试剂生成难溶于水的复盐或络合物的反应称为生物碱沉淀反应。这些试剂称为生物碱沉淀试剂。2、沉淀试剂金属盐类碘-碘化钾（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI红棕色沉淀碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI类白色沉淀若加过量试剂，沉淀又被溶解酸类——硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3灰白色或淡黄色沉淀。酚酸类——苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色结晶（中性条件进行）。复盐——雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐