HP感染与胃肿瘤

HP感染与胃肿瘤南通大学附属医院消化科陆翠华一、HP感染与胃癌概述二、根除HP对胃结构功能、胃癌发生率的影响三、胃癌的一级、二级预防四、胃癌的风险评估：血清胃蛋白酶原和HP的无创检测五、胃癌的危险分层六、胃癌的监控方案七、小结SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.一、HP感染与胃癌概述1.HP前的胃炎与胃癌研究（19世纪末至1950代）1879年，vondenVelden报道胃癌与胃酸缺乏相关，首次提出胃酸测定用于胃癌诊断。20世纪中期，Comfort总结了20世纪上半期有关胃酸分泌、胃炎和胃癌的研究。Comfort提出酸分泌细胞萎缩是导致胃癌前状态胃酸异常的主要原因，此种状态（萎缩性胃炎）是大多数胃癌发生的土壤。2.二十世纪下半叶的研究芬兰病理学家Jarvi和Lauren将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型，并提出胃癌可能起源于胃黏膜中肠化生上皮岛。Correa1975年提出了从慢性活动性非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、异形增生至肠型胃癌的序贯演变。目前认为癌细胞不大可能直接起源于肠化生。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.一、HP感染与胃癌概述3.胃炎自然史–萎缩扩展HP感染最初主要定植在胃窦，随着时间推移，炎症区域逐渐扩大，从胃窦、窦体交界处、最终扩展至胃体近端，同时伴随着局部腺体减少（萎缩）。此种扩展在胃体小弯侧较为迅速，而大弯侧较为缓慢。胃体大弯侧萎缩提示萎缩较为广泛，萎缩越趋于胃体近端表明萎缩程度越严重。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.二、根除HP对胃结构功能、胃癌发生率的影响1.根除HP对胃结构和功能的影响根除HP可以终止胃癌变的级联反应。但根除HP不会显著逆转胃黏膜假幽门腺化生或肠化生。2.根除HP对胃癌发病率影响目前已明确，发生萎缩性胃炎后根除HP并不能完全逆转萎缩性改变。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.三、胃癌的一级、二级预防根除HP是最有效的一级预防方法。对多数个体而言，HP根除等同于预防了胃癌，而对另一些个体则只能降低风险，这种结局的差异取决于根除HP时的风险水平。对于胃癌高风险个体，根除HP后仍要进行胃癌监控（即一级和二级预防结合），因为HP根除后仍有许多胃癌高风险因素存在。迄今为止，胃癌监控目的是发现那些可以干预治疗的早期癌症并对其实施二级预防。二级预防的目的不是改变疾病自然病程；但一级预防的目的是改变自然病程，至少是消除进一步增加的风险。胃癌一级预防最近已成为现实，最近在日本已经启动一级预防和靶向二级预防相结合的实践。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.四、胃癌的风险评估：血清胃蛋白酶原和HP的无创检测一项实用的筛查需要考虑阶段性测试成本、效益以及验证性测试的作用和性质。对萎缩性胃炎的存在及程度进行非侵入性检测目前主要依靠测定血清胃蛋白酶原（PG）水平。基于检测方法的简单性和成本考虑，大多数初筛选择血清学检测HP和PG。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.五、胃癌的危险分层最新的危险分层法称为ABC或ABCD分层（表1），主要作为二级预防的一部分。A组B组C组D组萎缩性胃炎无轻度中度重度血HP抗体阴性阳性阳性阴性血PG阴性阴性阳性阳性胃癌风险无低高最高表1.ABCD胃癌风险分层SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.五、胃癌的危险分层图1.人口范围HP检测和根除计划流程图。虚线表示相关策略尚待优化。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.六、胃癌的监控方案有针对性的胃黏膜活检的组织学分期系统是目前更精确最好的风险分层方法。其它研究领域包括除了根除HP之外，能够进一步降低风险的辅助治疗，如抗炎剂，胃黏膜保护剂，或抗氧化剂。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.七、小结胃癌高风险国家、地区和人群，推荐对萎缩性胃炎的存在和严重程度进行评估以判定其是否为需要继续监控（二级预防）的亚群。日本已选择内镜作为确定萎缩性胃炎范围和严重程度的筛查方法。不具备内镜筛查条件的国家可能会更倾向于采用PG检测进行无创筛查。由于PG的敏感性/特异性受限，内镜下活检旨在筛查存在胃癌高危风险的患者。对于这类患者建议内镜随访期为1年，至于之后的随访间期，及Hp根除后的随访，仍需要进一步研究。SeminCancerBiol.2013Dec;23(6PtB):492-501.DigDis.2015;33(1):5-10.根除HP预防胃癌前状态患者进展为GC？1.2004年Wong等对1630例中国HP感染者进行前瞻性研究随访7.5年，发现胃癌发生风险P根除组（n=7）与对照组相比较（n=11；P=0.33）并无显著减少。然而，入组时无胃黏膜癌前状态的根除组无1例发生GC，而对照组（未根除HP）有6例（P=0.02）。2.日本一项前瞻性研究纳入1131例消化性溃疡病患者根除HP后随访9.5年（平均3.9年），953例HP根除的患者中9例发生GC，而178例持续性HP感染者中4例发生GC（P=0.04）。3.日本另一项纵向队列研究纳入4129例中年男性，根除HP后平均随访9.3年，GC发生明显减少。1.JAMA.2004Jan14;291(2):187-94.2.JGastroenterol.2007Jan;42Suppl17:21-7.3.IntJCancer.2009Dec1;125(11):2697-703.根除HP对异时性肿瘤性病变的预防到目前为止，仅有两项随机对照研究评估根除HP对早期GC内镜切除后预防异时性病变的作用。日本一项多中心前瞻性随机对照研究，共纳入544例早期GC内镜切除患者，随访3年观察异时性GC的发生情况：HP根除组9／272例（3.3%），对照组（HP未根除组）24/272例（8.8%），HP根除组异时胃癌发生率明显降低（P=0.009）。Lancet.2008Aug2;372(9636):392-7.韩国一项前瞻性随机开放试验中，连续纳入901例曾经内镜切除异型增生或早癌的患者，根除HP并未降低异时胃癌发生率。ClinGastroenterolHepatol.2014May;12(5):793-800.最近日本一项回顾性研究发现，根除HP未减少异时GC发生，而基线水平有重度GA且随访5年以上，是异时胃癌的独立危险因素。GastrointestEndosc.2012Jan;75(1):39-46.Shiotani等的一项研究发现，胃体小弯侧活检标本中检出的萎缩与异时性病变的风险高度相关。组织学评估重度萎缩在有异时性病变的患者中比无异时性病变患者多见（100%比53.2%；P=0.03）。Digestion.2008;78(2-3):113-9.结论（1）HP胃炎的后果不可预测。（2）HP胃炎本身就是GC发生的危险条件。（3）一旦HP胃炎进展到重度癌前状态，HP根除预防GC的作用就降低。DigDis.2015;33(1):5-10.与胃癌作斗争--IARC工作团队报告BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.内容一、HP感染与胃癌概况二、区域性胃癌预防工作现状三、已有临床试验研究HP根除对胃癌发病率的影响四、HP筛查与治疗五、有助于澄清如何进行基于人群的HP筛查和治疗的几项临床试验六、小结BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.一、HP感染与胃癌概况胃癌是癌症死亡的第三大原因，全球每年死亡人数超过700,000。过去几十年胃癌发病率呈下降趋势，但由于人口老龄化，其疾病负担并未减轻。HP感染被认为是胃癌的病因，非贲门部胃癌90%是由HP引起。在过去的数十年，HP感染率在世界上许多国家已有下降，似乎可以解释胃癌下降的原因。BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.二、区域性胃癌预防工作现状工作团队指出，尽管胃癌发病率和死亡率已成为公众健康的重要问题，但只有极少数国家对其进行努力控制：韩国制订了全国性筛查计划，对所有40岁以上个体每2年进行一次上消化道钡餐或内镜检查。参加该项目筛查的个体因检出的大部分癌症属早期，提高了生存率而获益。日本筛查采用钡餐造影，其普及范围受到一定限制。2013年，日本政府批准内镜诊断慢性胃炎的患者根除HP治疗可纳入健康保险范畴。中国台湾地区开展了粪便HP抗原检测HP和粪便隐血免疫化学法测试筛查大肠癌。HP阳性者进行内镜检查及根除治疗。智利对有症状的40岁及以上成人开展机会性胃癌筛查，包括内镜下HP检测、活检和治疗。全球其他地区几乎未开展胃癌预防和控制的公共卫生项目。BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.三、已有临床试验研究HP根除对胃癌发病率的影响日本的一项临床试验分析了早期胃癌内镜下切除术后HP根除对异时性肿瘤发生的影响，结果表明患异时性肿瘤的风险显著降低。BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.四、HP筛查与治疗开展大规模HP筛查和治疗可行，也可以负担。一种价廉的血液测试可以筛查治疗对象，其敏感性和特异性足以满足筛查需求。敏感性高且特异性强的尿素呼气试验和粪便抗原试验可检出活动性感染，但费用高，实施复杂。治疗方案中包含2或3个价廉的普通抗生素加质子泵抑制剂，疗程7~14天。对于以人群为基础的治疗模式，最合理的方案是采用该地区已经证实有效或基于该人群已知的抗生素耐药情况而定。BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.五、基于人群的HP筛查和治疗的几项临床试验2011年在中国临朐县启动了最大的人群随机试验,纳入200,000例25~64岁的高危个体。入选者被分为两组:抗HP四联治疗组和对照组(低剂量奥美拉唑和枸橼酸铋),预期随访10年。英国的HP筛查研究（HPSS)始于1997年,旨在评估35~69岁男性和45~69岁女性筛查和根除HP感染后能否降低胃癌发病率。该研究各组纳入28,000例，并计划随访15年，后续入组者继续随访。结果有望在几年内公布。自2004年以来台湾马祖岛正在进行另外一项研究。HP根除率与检测-治疗-再检测-再治疗三阶段策略有相关性,详细评估了抗HP治疗对HP感染率、肿瘤发生率、HP再感染率以及对耐药类型等的影响。2014年韩国的国立癌症中心和IARC合作开展了另一项随机对照试验。该试验纳入了国家癌症筛查项目中40~60岁人群，评估HP治疗在预防和降低胃癌发病率方面的有效性。该试验预期10年，每两年进行一次内镜随访。BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.六、小结1、胃癌仍是全球健康重大问题2、建议所有国家应考虑将胃癌纳入国家癌症控制项目3、随机临床试验发现，根除HP预防胃癌有效，因此建议各国应探索基于人群的HP筛查和治疗方案的可行性。4、决定是否以及如何实施HP检测和治疗必须基于当地的实际情况BestPractResClinGastroenterol.2014Dec;28(6):1107-14.胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的处理DigDis.2015;33(1):11-8.内容一、MALT淋巴瘤概况二、胃MALT淋巴瘤发病机制三、临床诊断与分期四、HP与MALT淋巴瘤的关系五、治疗Dig