非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药NSAIDs2020/5/151提纲概述分类作用机制临床药理作用不良反应NSAIDs的优劣NSAIDs的使用原则2020/5/152概述NSAIDs:Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs非甾体类抗炎药：基于抗炎作用，区别于糖皮质激素及其衍生物具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用2020/5/153NSAIDs的历史回顾古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症1763年：EdwardStone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧1838年：从柳树皮种提取到水杨酸，1860年：德国拜耳公司化学合成了水杨酸1875年：首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs1899年：德国拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）1949年：FDA批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松1960年：NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。丙酸类、苯乙酸类、昔康类NSAIDs相继推出。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生2020/5/154按结构分类水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚非那西丁有机酸类吡唑酮类保泰松吲哚乙酸类吲哚美辛舒林酸昔康类美洛昔康吡罗昔康芳基烷酸类奈普生布洛芬双氯芬酸昔布类罗非昔布塞来昔布NSAIDs2020/5/155FDA分类阿司匹林奈普生布洛芬双氯芬酸吲哚美辛……尼美舒利美洛昔康罗非昔布塞来昔布依托考昔帕瑞昔布……NSAIDs的分类选择性COX-2抑制剂药物非选择性COX-2抑制剂药物2020/5/156作用机制非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的生成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的效果。2020/5/157白三烯A4孟鲁司特（-）花生四烯酸的代谢途径2020/5/158环氧酶的作用分类环氧酶（COX)COX是一个位于细胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶COX由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2COX-2酶晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白2020/5/159疏水(通道)在120位置的精氨酸(Arginine)COX-1COX-2腔小腔大523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的(侧链)封闭在120位置的精氨酸(Arginine)N-端疏水(通道)523位有结构较小的缬氨酸(valine)将亲水的(侧链)可以形成N-端C端活性片段亲水的(侧袋)C端活性片段COX-1与COX-2两种环氧化酶的结构特点Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2020/5/1510非选择性NSAIDs同时结合COX-1与COX-2COX-1COX-2以盐桥的形式氟比洛芬的苯基与疏水(通道)结合C端活性片段C端活性片段氟比洛芬的苯基与疏水(通道)结合N-端N-端NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2020/5/15112020/5/15122020/5/1513选择性COX-2抑制剂与COX-1结合很弱COX-1化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基C端活性片段Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2020/5/1514选择性COX-2抑制剂选择性与COX-2结合COX-2Celecoxib亲水的磺胺基与侧袋内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键Celecoxib结构中的苯基与疏水的(通道)结合Arg120化学结构具有(亲水端)可以和COX-2亲水的(侧袋)结合C端活性片段N-端亲水的(侧袋)Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2020/5/15152020/5/1516NSAIDs的临床药理作用---解热作用细菌毒素病毒等粒细胞吞噬、处理产生、释放内热原CNSPG合成与释放体温调定点37℃发热NSAIDs•NSAIDs通过抑制PGE2的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.2020/5/1517NSAIDs的临床药理作用---镇痛作用局部释放致痛物质缓激肽、组胺、P物质、PGE2等（+）痛觉感受器痛觉超敏疼痛NSAIDs组织损伤局部炎症•NSAIDs主要为外周镇痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中枢镇痛机制，PG可易化突出冲动的传导，可减弱痛觉敏感性。杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.2020/5/1518损伤疼痛程度1086420刺激强度正常疼痛反应异常痛觉痛觉超敏降低痛觉敏感性GottschalkandSmith,AmFamPhysician2001NSAIDs的临床药理作用---镇痛作用2020/5/1519NSAIDs的镇痛应用通常被认为轻中度镇痛药对术后疼痛及由炎症引起的持续性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等有良好的镇痛效果对直接刺激感觉神经末梢引起的尖锐刺痛和内脏平滑肌绞痛无效1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶段治疗方案，第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs。NSAIDs的临床药理作用---镇痛作用2020/5/1520-抑制PGE2的生成-减轻症状，不能治因-不能阻止病情发展或并发症的出现-对乙酰氨基酚基本无抗炎作用NSAIDs的临床药理作用---抗炎作用2020/5/1521NSAIDs的抗炎应用免疫和炎症反应对人体组织具有保护作用，但有时可能对组织造成周期性、连续的、较大的损害－RA、OA；NSAIDs对控制类风湿性关节炎及骨关节炎的症状有疗效。但在较严重情况下，不能阻止疾病的发展及并发症的发生。NSAIDs的临床药理作用---抗炎作用2020/5/1522不良反应2020/5/1523上消化道损伤临床表现：无症状消化不良、呕吐、腹痛溃疡、出血、穿孔下消化道损伤临床床表现：小肠出血蛋白丢失性肠病回肠吸收功能障碍结肠出血、穿孔原有病变加重出血相关的高危因素:高龄60岁同时使用糖皮质激素或抗凝剂既往有消化性溃疡病史多种NSAIDs联用大剂量使用NSAIDs、联用氯吡格雷胃肠道功能低下同时使用抗凝剂、喝酒等不良反应—胃肠道2020/5/1524NSAID所致胃十二指肠溃疡的发病率阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180)布洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)双氯芬酸(461)非诺洛芬(41)1NSAID(170)其它(109)010203040506070病人的百分比溃疡糜烂61.4%52.0%61.0%45.7%48.6%50.0%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%31.4%Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991.不良反应—胃肠道2020/5/1525不良反应—胃肠道机制-口服后药物对胃粘膜直接刺激•黏膜细胞受损•侵袭黏膜细胞间的紧密连接，损伤毛细血管和细静脉-抑制COX-1，引起胃黏膜损伤•PGE3：减少胃酸分泌、促进胃黏液分泌、增加胃黏膜血管的血流量2020/5/1526预防措施如果病情允许，建议暂时停用此类药物同时应用质子泵抑制剂，配合米索前列醇或胃粘膜保护剂等可以用肠溶制剂代替常规制剂应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs不良反应—胃肠道2020/5/1527•美国风湿病学会在关于|NSAIDs使用指南：需要使用NSAIDs的患者应尽量选择胃肠道损害小的药物•2004年由WHO发布的共识意见指出，NSAIDs相关胃肠道损伤的风险高低依次是吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、吡罗喜康、替诺昔康、布洛芬和美洛昔康使用最小有效剂量•NSAIDs引起的消化道损伤与药物剂量呈正相关尽量短期应用尽量避免同时与激素、抗凝药物（如华法林）及使用其他NSAIDs合用如果没有心血管意外的危险因素，建议使用COX-2抑制剂合理用药2020/5/1528临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，菲诺洛芬吲哚美辛、布洛芬、萘普生、保泰松、吡罗昔康。不良反应—肾损害2020/5/1529应用NSAIDs时，转氨酶升高较常见，极少出现严重肝损伤。长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，可导致严重肝脏损害，尤以肝坏死常见。机制：对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N－乙酰－对苯醌亚胺所致。不良反应—肝损害2020/5/1530主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，一般在用药后20min内出现，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。其发生原因阻止PG扩张支气管平滑肌的作用有关。不良反应—变态反应2020/5/1531NSAIDs药物优劣TherelativeefficacyandtoxicityofthedifferentNSAIDsvaryforindividuals.Thechoiceoftheinitialagent,therefore,dependsuponthepatient’shistoryofpriorprescriptionorover-the-counterNSAIDuse,includingthedosetakenandtoleranceofandpreviousresponsetosuchmedications.——UpToDate2020/5/1532NSAIDs药物优劣目前尚无充分证据证明某种NSAIDs药物的综合疗效优于其他NSAIDs。当患者对一种NSAIDs反应不佳时可应用其他NSAIDs。2020/5/1533NSAIDs使用原则WetreatforatleasttwoweeksbeforemakingadecisiontoswitchtoanotherNSAIDforlackofefficacy,becausemaximalanalgesicandantiinflammatoryeffectsareusuallyachievedwithin10to14days.WedonotcombineNSAIDswitheachother.Clinicalexperiencesuggeststhatsubstantiallyincreasedriskofgastrointestinaltoxicityassociatedwithhigh-doseNSAIDuseoutweighstheverylimitedbenefit(ifany)thatmayoccurwhenusingmorethanoneagent.2020/5/1534NSAIDs使用原则对于仅有胃肠道高风险患者-选用选择性COX-2-非选择性NSAIDs+PPI/米索前列醇对于仅有心血管高风险患者-选用萘普生2020/5/15352020/5/1536