肿瘤标志物检测的临床意义和诊断价值

肿瘤标志物在正常体检人群中的检测意义和应用价值广州中山大学附属第一医院教授中华医学会健康体检与评估学组副组长广东省医学会体检医学分会主任委员概述肿瘤(Tumor)是人体组织细胞由于内在和外界致病因素长时间的作用，使细胞的遗传物质——脱氧核糖核酸(DNA)产生突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增生和功能失调所造成的严重威胁人民健康的常见病、多发病，是近年来医学领域中倍受重视的重大研究课题。2002年在瑞士洛桑召开的国际抗癌联盟大会预计：2020年全世界的癌症发病人数将从2001年的1000万人增加到1500万人，癌症死亡人数将由2001年的600万上升至1000万。据报导：2000年，肿瘤己成为美国的主要死因，年发病人数138万。在我国，肿瘤长期位居各类死因的第一位，每年有200万新发病例，150万人死于恶性肿瘤。2002年统计，在我国城市人口中，占死因第一位的仍是肿瘤。（第二、三位的是：脑－心血管疾病）鉴于恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，加强肿瘤防治是关系到国计民生的重要大事。21世纪以来，为了人类的生存和健康，肿瘤的防治与研究力度进一步加大，整体水平取得了长足进步，人类已经看到了战胜肿瘤的曙光。然而，从总体上说，抗癌形势仍然十分严峻，尤其是近年来随着城市化、环境污染的加重以及人口老龄化进程的加快，全球范围内恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然呈现上升的趋势第三次全国死因回顾调查揭示残酷现实:●中国人癌症死亡率在过去30年增长八成以上●每四到五人就有一人死于癌症●肺癌取代肝癌居中国癌症死亡“排行榜”首位●癌症高发折射环境恶化与烟控不力●城市和农村癌症死因差异凸显城乡差别之痛●过多资源用于中晚期患者治疗而忽视了预防★癌症在中国城市已成为首位死因，在农村为第二位死因★从中国人群的吸烟流行状况来看，到2025年，中国每年新增肺癌病例将超过100万例。届时中国将成为世界第一肺癌大国★农村肝癌、胃癌和食管癌等消化系统癌症死亡率明显高于城市，这实际上是政府为农村公共卫生政策方面的失误埋单★在中国经济发展的格局中，与公众健康发生激烈冲突的不仅是烟草业，更有造成水源－环境污染等诸多产业力量从历史的角度来看，20世纪70年代是中国癌症防控的一个黄金时期。根据中国医科院肿瘤医院(肿瘤研究所)流行病学的资料：当时在河南林县（现林州）、山西襄垣、江苏启东等癌症高发地区，先后建立了60多个癌症防治基地。这个时期，癌症控制的重点也并不在晚期癌症治疗，而是各种预防措施的落实和施行。然而，这星星之火却未能燎原。相反，计划经济年代建立起来的癌症防控体系，和农村合作医疗一样，在市场经济的冲击下很快摇摇欲坠。目前的现实是：我们的生活水平在提高而生存环境却在进一步的恶化。以肺癌为例，除了抽烟，其高发态势与中国普遍存在的空气污染不无关系。2007年，世界银行在《中国环境污染损失》(CostofPollutioninChina)报告中明确指出，空气污染，尤其是大城市的空气污染，是导致肺癌等肺部疾病发病率上升的重要原因。在中国城市居民的癌症死因中，肺癌占据了首要位置。农村的情况则有所不同，肝癌是最主要的癌症死因，胃癌、食管癌和子宫颈癌的死亡率也高于城市，这种区分，或许与城市和农村地区的差异性不无关系。在城市，空气污染是一个始终无法回避的问题。以北京为例，超过380万辆机动车，使得整个城市的空气质量时刻在经受巨大考验；加上居民炉具和烟草消费能力，肺癌成为“主角”也就很容易理解。近年来，媒体上不时可以见到有关“癌症村”的报道。在地表水以及浅层地下水普遍污染的淮河流域，根据中国医学科学院多年的实地考察，“癌症村’大多都分布在V类或者劣V类水流行的地区，这应该不是一种巧合”。根据地表水分类标准，水质最好的为I类水，最差的为劣V类；V类或者劣V类，都是属于污染严重、基本无利用价值的水体。在已经完成的第三次全国死因调查中，卫生部特地增加了浙江省杭州市萧山区、江西省乐平市等13个媒体报道过的癌症高发地区作为被调查地区。结果发现，其中的四个地区，即安徽省阜阳市颍东区、河南省浚县、河南省沈丘县和湖北省应城市的癌症死亡率，都高于全国平均水平。在大洋彼岸的美国，癌症死亡率于20世纪90年代初出现拐点，此后逐年下降。据调查：美国癌症死亡率持续下降，首先归功于控烟等预防措施的推行，其次是癌症的早期检测发现，然后才是治疗技术的进步等因素。而美国在走上这条正确道路之前，也曾将控癌希望主要寄托于治疗，为此曾浪费了数十年的时间，以及耗费了数以千亿计的美元。美国的经验和教训，可供中国借鉴。实际上，世界卫生组织指出，三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。长期以来，中国将本就有限的卫生资源过度集中于晚期癌症的治疗，而忽视癌症的预防,其结果是在抗击癌症的战争中节节败退，十分被动。主要原因在于:在中国，绝大多数癌症患者就诊时已经属于晚期。而晚期癌症往往意味着更为高昂的治疗费用、更加苦不堪言的治疗过程，以及难以令人满意的治疗效果。例如，中国肺癌患者五年生存率平均不到10％，这意味着90％以上的肺癌患者确诊之后活不过五年。大量研究表明：各种上皮组织发生的癌要经历一漫长的多阶段演变的过程。如乳腺上皮非典型增生演变至导管原位癌约约须14～18年，从原位癌发展至浸润癌约历时6～10年，宫颈原位癌至浸润癌也须10～20年。在这一演变成癌的漫长过程中，我们应该采用各种有效的手段，及时检测、监控和干预机体的各种可疑变化，阻止癌的演变发生世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，80-95％的肿瘤是可以治愈的。在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。早期发现、早期诊断是关键临床上仪器诊断肿瘤的局限性目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种：■组织细胞学检查■生物化学检查方法■物理学检查:常规的物理学检查有：X光，B超，CT，MRI，PET-CT等即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，即在目前最精确的也仅仅是只能发现0.5cm以上的肿块。当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。肿瘤标志物的检测原理近年来，采用肿瘤早期检测技术——寻找病人血液中肿瘤细胞所分泌、表达的异常蛋白质{肿瘤标志物（TumorMarker：TM}是可以早期发现，早期诊断和早期治疗肿瘤的。肿瘤标志物的检测原理原理：肿瘤细胞在癌变时都会表达或分泌出肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5cm以上的占位性病变需要5～10年的时间，如果能够在这一段时间内运用肿瘤标志物检测技术来早期发现病人血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以达到早期发现，早期治疗的目的。肿瘤标志物的检测原理由此，肿瘤的早期诊断就有了较充分的时间:由于肿瘤是细胞单克隆的产物，是由单一肿瘤细胞异常分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果:大部分肿瘤细胞倍增时间约40天～140天（平均60天，转移瘤生长速度较原发瘤快1.5～2倍）肿瘤标志物的检测原理直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109个细胞约需8～18年。物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞）,生化技术最低检测限为106-108个细胞，利用该技术能在亚临床期较早地发现肿瘤。MeasurementoftheGrowthofMalignantTumours(检测恶性肿瘤的生长)Tumourmarker(tumourinvisible)肿瘤标记物可检测(影像还不可能检测的瘤巢)Tumourmass肿瘤重量1µg10³1mg1061g10910-100g1010-111kg1012Clinicallydetectabltumour(影像可检测到的瘤巢)TumourgrowthTumourcells肿瘤细胞数Leadtime(导先预测时期)2001年诺贝尔奖获得者LeeHartwell强调:癌症的早期诊断所起的作用远大于药物。而问题是我们恰恰常常忽视诊断，这就是症结所在.如果我们能够早期诊断肿瘤，在一定程度上说我们已经在治疗肿瘤单项肿瘤标志物检测单项肿瘤标志物已应用多年，但始终存在着特异性不强，灵敏度不高，检测面较窄等缺点多种肿瘤标志物组联合检测临床上常将几项或多项的标志物组合成联合肿瘤标志物组进行检测。多种肿瘤标志物检测能比B超、CT、核磁共振等检查至少提前半年以上发现早期微灶肿瘤，可以为临床治疗赢得宝贵的时间。因此，肿瘤标志物检测在肿瘤普查、确定诊断、判断病情预后和转归、评价治疗效果和对高危人群的随访观察等方面都具有较大的实用价值。肿瘤标志物的种类肿瘤标志物可以分为两大类：1)肿瘤组织产生的，包括：分化抗原；胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG)组织特异性抗原(PSA,freePSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125)癌基因及其产物；多胺类等2)肿瘤与宿主相互作用后产生的，包括：血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子等多种肿瘤标志物组联合检测的意义可以早期发现和诊断临床上无症状的微灶肿瘤可纵向观察、评估肿瘤术后、放疗、化疗效果、判断复发转移及预后等可同时对全身多个器官进行群体筛查灵敏度高，特异性强，适应性广目前国内有很多种，主要是：TSGF(恶性肿瘤检测因子)胸腺激酶（TK1）蛋白质芯片（C—12系统）目前以蛋白质芯片（C—12系统）较为成熟，在全国应用最广，应用量也最大，其准确率和特异性都较为合理，对早期发现微灶肿瘤很有意义。多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统是近年发展起来的一项高新技术：☆可同时对全身多个器官进行筛查。便于临床医生对病人多器官的了解，☆同时也便于病人全面了解自身情况☆该检查项目与常规单项肿瘤蛋白质检查项目相比，具有灵敏度高，特异性强、高准确性、高通量的检测特点多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统C-12技术的原理：当人体中出现肿瘤时，肿瘤细胞可比正常组织过量产生一些异常而特殊的肿瘤蛋白质。不同的肿瘤会产生不同的肿瘤标志物，该检测系统利用生物芯片技术的并行检测能力，利用抗原与其相应抗体特异性结合的免疫学原理，在固相基质上结合多种肿瘤标志物的单克隆抗体，捕捉被检者血清中的对应肿瘤标志物，并通过特定的化学反应产生光信号，根据光信号强度对肿瘤标志物进行定量检测。能对十多种常见肿瘤进行早期诊断。12种常见肿瘤标志物及检测范围CEA(癌胚抗原)：肺癌，胃癌，结直肠癌，乳腺癌，胰腺癌CA125(癌抗原125)：卵巢癌，乳腺癌；CA15-3(癌抗原15-3)：乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌；CA19-9(糖链抗原19-9)：结直肠癌，食道癌，胰腺癌；CA242(糖链抗原242)：结直肠癌，胰腺癌；PSA(前列腺特异性抗原)：前列腺癌；f-PSA(游离前列腺特异性抗原)：前列腺癌；HGH(生长激素)：肺癌；AFP(甲胎蛋白)：肝癌；Ferritin(铁蛋白)：乳腺癌，胰腺癌等；β-HCG(人绒毛膜促性腺激素)：子宫内膜癌，卵巢癌等；NSE(神经原特异性烯醇化酶)：肺癌；应用报告：检测496例健康体检者，163例已知的各期各种肿瘤患者和29例肿瘤术后监测患者的12种肿瘤标志物,并对其中的223项指标使用AXSYM全自动免疫分析仪进行比对分析,相符率为98.65％.65例具有病理分型.结果:被检测496例健康体检者中,超出参考值范围的结果有6例,后经随访均证实确诊为早期肿瘤患者,占1.209％;163例肿瘤患者中,133例结果异常,占81.236％.另有29例为术后监测,26例结果正常,3例结果异常，经追踪，1例为复发。样本的芯片图样正常人结肠癌原发性肝癌卵巢癌案例一：体检筛查发现癌症无任何临床症状、体症的体检患者，CA199、CA153均显性升高，结合其家族史，高度怀疑乳腺疾病，但各影象学检查均无确诊依据，最终确诊为乳腺导管癌。案例二：通过联合检测对有临床疑似症状者进行辅助诊断患者81岁，在正常体检时发现肺部暗影并偶有临床疑似症状