PPI药理学基础与合理用药

质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用临床药学室:2017.05临床应用十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗；治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；用于卓-艾氏综合征的治疗；非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗；急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗；应激相关性粘膜病变的治疗或预防。奥美拉唑Omeprazole(1988年，瑞士、德国）兰索拉唑Lansoprazole(1992年，日本）泮托拉唑Pentoprazole(1995年，德国）雷贝拉唑Rabeprazole(1998年，日本）埃索美拉唑Esomeprazole(2000年，英国）艾普拉唑IIaprazole(2007年，韩国)PPIs(ProtonPumpInhibitors)PPIs化学结构特点SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI构效关系药名结合部位药效比较奥美拉唑2个结合部位，CYS813和CYS892不可逆、选择性、非竞争性抑制H+、K+-ATP酶兰索拉唑3个结合部位，CYS321，CYS813/CYS822，CYS892不可逆H+、K+-ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高30%泮托拉唑2个结合部位，CYS813和CYS822不可逆H+、K+-ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高7倍，对壁细胞选择性更专一雷贝拉唑4个结合部位，CYS813，CYS822，CYS892，CYS321可逆的H+、K+-ATP酶抑制剂，作用较快，作用较强PPIs作用机制PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)PPIs药理作用最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸抑酸作用持续24-48hrPH＞4发挥药理作用各种PPI在最大抑酸强度上没有明显差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度PPIs抑酸能力强弱埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑≈奥美拉唑＞H2RA艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。PPIs药代动力学特点特殊人群（老年人）老年人奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑药代动力学特点生物利用度升高；消除速率减慢消除速率减慢；t1/2延长50%~100%t1/2与健康年青者相似AUC增加约2倍，Cmax升高60%AUC增加约25%，Cmax升高18%10mg治疗十二指肠溃疡时剂量调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整特殊人群（儿童）儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑0-10.7mg/kg/d15mg/d或2*7.5mg/d1.2mg/kg/dN/AN/AN/A1-11＜20kg:10mg≥20kg:20mg＜30kg:15mg≥30kg:30mg10mg/dN/A＜20kg:10mg≥20kg:20mgN/A12-1720mg30mg20mgN/A20mgN/A特殊人群（妊娠）妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。对于GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs。PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道提示类似的结果兰索拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据雷贝拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据泮托拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据埃索美拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据艾普拉唑未见报道H2受体阻断剂西米替丁B对照研究数据：低风险雷尼替丁B低风险法莫替丁B极少数的人类安全性研究，可能与动物研究结果一致尼扎替丁B有限的人类研究，动物低风险，可能与动物研究结果一致清除幽门螺杆菌阿莫西林B低风险，与动物研究结果一致克拉霉素C妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致四环素D不安全，致畸性与动物安全性报道一致甲硝唑B妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致铋剂C不安全，无人类致畸性研究，可能有毒性特殊人群（妊娠）GERD轻度中度重度生活、饮食方式改变第一步H2受体阻断剂、硫糖铝第二步PPIs第三步严重并发症或难治性时使用特殊人群（哺乳）药物M/PAUC母体剂量%评价抗酸药在乳汁中不分泌硫糖铝很少量，分泌入乳汁，动物研究安全，仍无临床试验数据H2RA西米替丁1.7-5.85.4-6.7忌用，考虑使用不良反应低、安全的替代药物；由于主动转运可以在乳汁中积累雷尼替丁2.85.0-7.8当偶尔使用或晚上单次使用时可能安全。由于主动转运可以在乳汁中积累法莫替丁1.51.6可能安全尼扎替丁--哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高质子泵抑制剂--进入乳汁，动物研究：给予奥美拉唑和雷贝拉唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高肝肾功能不全患者特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑肝功能不全Child-Pugh轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：最大剂量≤20mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：减量使用至15mg起轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：调整20mg/d最大剂量≤40mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）:慎用10mg为多轻中度不全无需调整；严重不全（C级）:最大剂量≤20mg/d禁用(缺乏资料)肾功能不全无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整禁用(缺乏资料)PPIs常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加腹泻考虑可能与感染有关AmJGastroenterol2007,102(9):2047-2056.InfectImmun,2008,67(2):639-645.Tennant等建立了一种鼠模型,其H+/K+-ATP酶基因突变,导致胃内持续呈高pH值环境,这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱,引起腹泻。Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究,发现治疗后其小肠肠菌量明显增加,细菌肠道内转移的速度也增加。感染风险艰难梭状芽孢杆菌其它细菌引起的肠道感染儿童急性胃肠炎CAPPPIs抑制胃酸分泌Gut,2007,56(112):1678-1684.RapidCommuneMassSpectrom,2010,24(5):529-534.PPIs&维生素C＋抗坏血酸预防和延缓癌症进展清除胃液内亚硝酸盐PPI降低胃内酸度抗坏血酸抗氧化成分下降，亚硝酸盐水平升高，同时胃内细菌过度滋生增加胃癌的发生率癌症胃癌类癌（瘤样改变、异常增生）结肠直肠癌PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析,发现PPIs的长期应用与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关。应用PPIs时间越长,骨折发生的可能性越大。这种风险在老年人，高剂量使用PPIs大于1年的患者尤为明显。PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍,骨折风险增大。一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中,每日给予20mg奥美拉唑口服1周,会导致钙吸收的减少。AmJGastroentero,l2009,104(Suppl2):S21-S26.AmJMed,2005,118(7):778-781.间质性肾炎(AIN)AIN是由多种病因引起的、起病急骤、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变、以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要特征的一种临床病理综合症。PPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性。PPIs所致的AIN属于特异性过敏反应，与药物或其代谢产物有关，而与药物暴露时间和剂量无关。一般根据患者原无肾病史、使用PPIs后发生间质性肾炎、肌酐水平升高和肾活检即可做出初步诊断,AIN因PPIs的再次使用而复发时可做出明确诊断。肾活检是诊断PPIs致急性间质性肾炎的金标准。C反应蛋白和血沉等指标也可供参考。肝脏肝脏不良反应奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST升高，出现肝损害；亦有1例62岁男性患者，应用本药期间曾出现严重的暴发性肝衰竭。因而肝、肾功能不全者和老年人用药时应特别慎重，注意观察ADR，必要时减少剂量或改用其他药物。兰索拉唑兰索拉唑偶有ALT、AST、ALP、LDH、γ-GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置。泮托拉唑泮托拉唑大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。雷贝拉唑使用雷贝拉唑的患者中2%出现肝酶的升高，如ALT、AST、γ—GTP、LDH总胆红素上升。埃索美拉唑埃索美拉唑致肝损害也有报道，主要表现为皮肤黄染和肝酶升高。出现埃索美拉唑致肝损害，提示PPI类药物具有相似的结构和肝脏代谢途径，可产生相似的ADR。艾普拉唑血清转氨酶（ALT/AST）升高（1.81%）PPIs&维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促进食物蛋白溶解过程PPI胃内PH升高抑制胃内蛋白溶解维生素B12吸收下降奥美拉唑最显著JAmMedDirAssoc,2008,9(3):162-167.其它中枢神经系统----恐慌、焦虑内分泌系统----阳痿、男性乳房女性化、月经紊乱造血系统----全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血皮肤及过敏----皮疹、红斑、皮肤瘙痒、荨麻疹、皮肤过敏性水肿、过敏性休克其它PPIs相互作用PPI可与多种药物发生相互作用，影响其他药物的作用机制主要为两类：抑制胃酸分泌•胃内PH值发生改变，因而影响药物的吸收影响经CYP450代谢药物的代谢•PPI主要通过肝药酶CYP450代谢，因而影响与其代谢酶相同的药物的消除影响吸收PPIs&胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用以铋盐形式沉积于胃粘膜PPI降低胃内酸度失去酸性环境，不能发挥药效，影响疗效建议：合用时，PPI可在粘膜保护剂前0.5h或服用后1h给予由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到破坏，药物溶出加快，药理作用增强，药物失去长效缓释作用。PPIs&硝苯地平缓释片胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减少吸收。同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度。如必须合用，两药至少应间隔1h。PPIs&多潘立酮PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效降低。故两者合用不合理，如需合用，应在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI。PPIs&抗真菌药铁剂以Fe2+的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸可增加铁剂的溶解度，有助于铁的吸收。PPI能明显减少胃酸的分泌而影响铁剂的吸收。对于这类患者，在病情允许的情况下可用铋剂代替PPI。PPIs&铁剂弱酸性药物，PH升高可使得地高辛在胃中水解减慢，使得药物吸收和血药浓度增加。PPIs&地高辛奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化奥美拉唑抑制转化为活性形式泼尼松吸收减少，疗效降低PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度OmpPanLanEsoRab基因表型对药动学参数的影响我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比30.88%54.41%14.71%homEMhetEMPM姚彤炜,等。药学学报1999;34:338-341.对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。