赵岩-类风湿关节炎十年

类风湿关节炎：跨越的十年2000-2010北京协和医院风湿免疫科赵岩发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗疗效判断体系不断完善美国欣凯公司爱若华病友会血管翳RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化纤维母细胞样滑膜细胞滑膜内有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab软骨下骨盐部分软骨下骨表层软骨炎性滑膜（血管翳）破骨细胞分化的条件：血管翳的形成新的治疗靶点：•TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumab•IL-1抑制剂：anakinra•B细胞清除：rituximab•IL-6抑制剂：tocilizumab10TNF-单克隆抗体全人源1st鼠源2nd嵌合3rd人源10%鼠蛋白人源(无鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利西单抗CDP571CDP870(certolizumab,Cimzia)MAK195阿达木单抗11技术进步:从鼠到全人源抗体鼠抗体0%人鼠12技术进步:从鼠到全人源抗体嵌合抗体75%人(鼠抗原结合区域与人抗体结合)鼠人13技术进步:从鼠到全人源抗体人源抗体90%人(鼠CDR环状结构与人抗体结合)鼠人14技术进步:从鼠到全人源抗体人抗体100%人人炎症通路的研究：Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor•小分子有机化合物，剂型的改进可以口服•均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节•SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注•JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成•副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗疗效判断体系不断完善By2012，EULARwillhaveprovidedstandardsofcareandfosteraccesstooptimalcareofpeoplewithmusculoskeletalconditionsinEuropeBreedveldFC.ForEULAR.TheEightEULAR2012Objectives.1.类风湿关节炎的诊断和缓解标准及其进展（刘栩，路晓燕，赵岩，栗占国）2.类风湿关节炎的治疗进展（张文，赵岩）中华内科杂志2010ACR-87标准的制定：不利于早期诊断•病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病•RA平均病程7.7年•针对病程长、症状典型者OA32%SLE20%•其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24ACR-87标准的制定：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24•晨僵1小时，持续至少6周•多关节炎，14个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少6周•手关节炎，持续至少6周•对称性关节炎，持续至少6周•类风湿皮下结节•类风湿因子阳性•X线提示关节骨质破坏等改变病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年ACR-87标准：特异性病例：女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟ACR-87标准：敏感性“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”•识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎•早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”建立新分类标准的目的受累关节数(0-5)1中大关节02-10中大关节11-3小关节24-10小关节310至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)6周06周1急性期反应物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准2009RA分类标准同ACR87标准的区别•排除其它疾病为前提•强调抗CCP抗体和RF•增加了CRP和ESR•废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎•不再把“持续6周”作为必要条件诊断RA必备的条件：未分化关节炎•关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR•排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常其他注意事项：•受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1stCMC）关节和第一跖趾关节（1stMTP）•中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节•小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1stIP）、跖趾关节2-5（MTP2-5）、腕关节0分1分2分3分5分关节受累1个中/大的关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节＞10个小关节血清学RF/抗CCP均阴性至少一个阳性，滴度≤3倍正常高值至少一个阳性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持续时间＜6周≥6周急性期反应物CRP和ESR均正常CRP或ESR异常每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分•满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）•有无典型侵蚀改变•关节受累数血清阳性CRP/ESR病程新标准使用的流程病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年排除其它疾病:未分化关节炎病例：女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄典型影像学改变使用新标准的流程1个以上关节炎否非RA是能否用其他疾病解释?否是诊断为非RA有无典型的影像学改变?否是应用分类标准诊断为RARA诊断流程图10个以上关节炎（有小关节）否是4-10个小关节血清阳性+/++肯定RA否是血清阳性+/++1-3个小关节否是血清阳性+/++2-10个大关节否是血清阳性+/++根据急性期炎症反应物和病程病例：女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？新标准的不足早早期RA未分化关节炎抗CCP抗体阳性发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗疗效判断体系不断完善1RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。3对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。5未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。6糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；9当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。11尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。张文、赵岩.中华内科杂志，201012如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。张文、赵岩.中华内科杂志，2010达到临床缓解或低活动度为首要目标MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗（Treat-to-Target）Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637RA疾病活动和关节破坏的关系早期治疗的窗口期治疗临床缓解临床缓解前骨破坏临床缓解后骨破坏长期临床缓解骨破坏停止Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637EULARRecommendations:PhaseⅠForinternalUseOnly–ForotherusagesubjecttolocalregulatoryreviewThetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅠClinicaldiagnosisofrheumatoidarthritisStartmethotrexateCombinewithshort-termloworhighdoseglucocorticoidsStartleflunonmide,intramusculargoldorsulfasalazine±±Achievetarget*within3-6monthsNoFailurephaseⅠ:gotophaseⅡYesContinueSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010NocontraindicationformethotrexateContraindicationformethotrexate第1步诊断RA（ACR87或ACR/EULAR2010)使用来氟米特、SASP或注射金使用MTX没有MTX禁忌证有MTX禁忌证第1步失败:转入第2步否在3-6个月内达标是继续原方案短期联合低或高剂量糖皮质激素±±EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–ForotherusagesubjecttolocalregulatoryreviewThetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiolo