2抗高血压药物的联合用药1

高血压病及抗高血压药的研究综述高血压病的概述常用的抗高血压药几种抗高血压药的合成前言：高血压病是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。根据流行病学研究，血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素,以高血压、脑卒中和冠心病为代表的心脑血管疾病,严重危害人类健康,被称为“人健康的头号刽子手”。保守估计,我国目前高血压患者人超过了2亿,且呈逐年上升的趋势。因此防治高血压是防治心脑血管病的关键。美国目前约有5000万人患有高血压,日本60岁以上的老年人中约有60%患有高血压。中国最新研究的相关数据表明,35～74岁的中国成年人高血压患病率为27.2%，全世界高血压病患者大约有10亿人。高血压发病率在世界范围内日益增高,越发受到广泛关注。一、高血压病的概述1.高血压的定义和分类《中国高血压防治指南》（2005年修订版）将血压分为正常正常高值及高血压，高血压的定义为：在未用抗高血压药情况下，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，按血压水平将高血压分为1、2、3级。收缩压≥140mmHg和舒张压＜90mmHg单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然＜140/90mmHg，亦应该诊断为高血压。删除了1999年中国高血压指南的理想血压分类和临界高血压亚组。将血压120mmHg～139mmHg/80mmHg~89mmHg定义为正常高值，是因为我国流行病学研究表明，在此水平人群%10年中，心血管发病危险较110/75水平者增加1倍以上对血压正常高值人群应提倡改善生活方式，以预防高血压及心血管病的发生。2.高血压的主要病因(1)遗传因素:①流行病学调查和对同胞的研究均表明原发性高血压有明显的遗传倾向,很可能与多遗传因素有关;②单卵孪生子比双卵孪生子间的血压水平更相近;③养子之间与养父母之间血压无明显关系;④人群中20%～40%的血压变异是由遗传因素决定的。(2)饮食因素:高血压可能是遗传易感性和环境因素相互影响的结果。体重超重、膳食中高盐、中度以上饮酒等与高血压的发病密切相关。(3)精神心理因素:不良的精神刺激、精神紧张、精神创伤等与高血压的发生有一定关系。高血压的基础是调节动脉压平衡的高级神经中枢功能紊乱。3.高血压流行的一般规律（1）患病率与年龄呈正比；（2）女性更年期前患病率低于男性，更年期后高于男性；（3）有地理分布差异，一般高纬度（寒冷）地区高于低纬度（温暖）地区，高海拔地区高于低海拔地区；（4）同一人群冬季患病率高于夏季；（5）人均盐和饱和脂肪酸摄入越高，平均血压水平越高，经常大量饮酒者血压水平高于不饮或少饮者；（6）经济文化落后的未开化地区很少有高血压，经济文化越发达，人均血压水平越高；（7）患病率与人群肥胖程度和精神压力呈正相关，与体力活动水平呈负相关；（8）与直系亲属（尤其是父母及亲生子女之间）的血压有明显相关。不同种族和民族之间血压有一定的群体差异。4.高血压的危险因素4.1超重和肥胖或腹型肥胖人群体重指数的差别对人群的血压水平和高血压患病率有显著影响。基线体重指数每增加1kg/m2，其4年内发生高血压的危险女性增加57%，男性增加50%。4.2膳食高钠盐在控制了总热量后，膳食钠与收缩压及舒张压的相关系数分别为0.63及0.58。人群平均每人每天摄入食盐增加2g，则收缩压和舒张压分别升高2.0mmHg及1.2mmHg。最新研究结果表明，在个体中存在着盐敏感基因，即如果个体存在着盐敏感基因，则其食盐后会导致高血压的发生，但尚需分子流行病学在大人群中的进一步验证。4.3中度以上饮酒各国的科学家是用“标准杯（酒精含量约12g）”对饮酒量估测进行标准化的。饮酒和血压水平及高血压患病率之间却呈线性相关。4.4遗传因素遗传是高血压患者的一个重要危险因素，大量的流行病学研究已从不同方面和角度证实了其与高血压发生的关系。5高血压基因研究的进展遗传流行病学研究表明，遗传因素对血压变化的影响占30%-50%，如果能对高血压相关基因的相关性进行研究，多态性与原发性高血压（EHT）确定与EHT相关的位点，就可以通过基因分子生物学等方法对EHT及其相关疾病采取早发现早诊断早治疗等措施，对患者患者家庭及社会都具有重要的意义迄今为止，已有很多研究致力于探讨某种基因多态性与EHT之间的关系，但得出的结论往往存在争议。5.1肾素S血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）有关的基因。5.1.1肾素（renin）基因Barley等的研究表明，拉美黑人中肾素的一种Bgli限制性片段长度多态性与原发性高血压有关，欧洲人中则无此现象；而日本学者从另一角度进行了探讨，他们把研究对象按家族史有无分为两大组，家族史阳性组又分为高血压组和正常血压组，进而比较三组中肾素基因的基因型分布，结果表明家族史阳性和阴性两组间差别显著，而同样家族史阳性但血压水平不同的两组之间没有差异，提示肾素基因与高血压家族史之间有密切联系，对EHT的发病可能存在影响。5.1.2血管紧张素原（AGT）基因在已研究过的所有EHT基因中，以AGT基因的研究最为深入有研究发现，AGT基因座位与高血压之间存在紧密连锁关系，还发现AGT的15种变异体中,M235T变异体（基因突变导致等235号氨基酸由甲硫氨酸变为苏氨酸）与高血压相关联然而AGT基因多态性与高血压病关系的报道结果并不一致,TianhuaNiu等报告在中国人群中血压高于或等于169/95mmHg，年龄大于25岁的各个年龄组的患者，都与AGT基因M235T和T174多态不相关。C.Rotimi等人报道美国非洲裔黑人的多态M235T与高血压无相关。5.1.3血管紧张素转化酶（ACE）基因ACE基因位于染色体17q23，全长21kb，包括26个外显子和25个内含子，近年来有很多关于其内含子16中一段287bp序列的插入与缺失（I/D）多态性与高血压的研究，目前尚无统一结论。国内有研究报道，该基因多态性与老年人EHT无关。KhaliqS等在对巴基斯坦20岁40岁人群的研究中发现，该人群高血压患者的基因型Ⅱ显著增多,提示Ⅱ基因型可能与该人群的高血压有关。姜玉等应用Meta分析对国内有关汉族人群共计1678名原发性高血压患者和1630名正常对照的ACE基因多态性与原发性高血压关系的15个研究结果进行综合定量分析得出我国汉族人群中带有DD基因型以及D对位基因的个体容易患EHT的结论。有关ACE基因多态性与EHT关系的研究结果不一致，但其与胰岛素抵抗心血管系统损害和肾脏损害的关系却是一致的。5.1.4血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因血管紧张素是人体内调节血压的重要激素，它通过体内的两种受体（AT1，AT2）而发挥作用人类AT1R基因定位于染色体3q21～25，长度约5kb，至少含5个外显子研究最为广泛的是编码氨基酸1166位核苷酸发生A→C的点突变对A1166C研究发现，该基因多态性是EHT的独立危险因素，可能参与EHT发生及其靶器官的损害过程。Stankovic等对塞尔维亚人的研究发现，A1166C突变与高血压+rr%有相关性，而SugimotoK等在日本人群中的研究未得出类似结论。Zhu等采用单位点分析方法对美国黑人AT1R基因的A4421G多态性进行研究，发现G等位基因增加高血压的危险。5.1.5醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶是醛固酮合成过程中最后一步反应的催化酶，它的突变可能影响醛固酮的合成和分泌。CYP11B2基因定位于8q22，总长约7千kb，包括8个内含子和9个外显子。-334C/T位于启动子区域-334处，发生C和T的替换虽然目前CYP11B2基因多态性与EHT的关系研究结果不一致，但大多数学者认为，T-334多态性与血浆肾素的降低和醛固酮水平的增高有关。5.2钠泵（Na+，K+，ATP酶）基因近期国内有关文献报道钠泵α1亚单位基因118及129位密码子的点突变与肾排钠及血压调控有关，并在呈“低减型”肾排钠反应的盐敏感者中有重要的病因学意义。5.3载脂蛋白（apo）基因不同载脂蛋白转运不同的血脂成分，apoA1主要存在于高密度脂蛋白（HDL）中，而apoB100主要存在于LDL中，测定apoA1，apoB100可以直接反映HDL和LDL颗粒的多少高文静等采用双生子研究方法表明，apoA1的遗传度为60%，apoB100的遗传度为69%。apo基因变异与心血管疾病的关系是现阶段研究的热点，已有很多研究探讨了有关变异对高血脂动脉粥样硬化心肌梗死等疾病的影响，但与EHT的关系的研究才刚起步。5.4有关受体的基因5.4.1α2肾上腺素受体基因脑和肾中的α2肾上腺素受体在血压调控中起重要作用，多项研究显示该受体密度由遗传决定但是，迄今为止，美国澳大利亚日本开展的有关人群研究均未能证实这一受体基因的变异与原发性高血压之间存在联系。5.4.2β2肾上腺素受体（β2-AR）基因该基因定位于5q3234，β2-AR在很多组织中表达，如心脏I脂肪以及支气管和血管平滑肌该受体可与儿茶酚胺类物质结合，产生血管舒张和平滑肌松弛的效应，推测与β2-AR相关的细胞功能持续下降和血I管舒张功能的减弱可能导致血压升高，因此β2-AR基因已作为EHT候选基因之一被关注。5.4.3G蛋白β3-亚单位（GNB3）基因G蛋白含有3个亚基即αβγ，通过和特异性受体结合，启动细胞内的反应，激活第二信使，引起一系列反应改变细胞的功能。GNB3基因位于12p13，GNB3第19外显子可发生C825T突变独立研究显示在白种人和黑人GNB3825T等位基因与EHT相关，但GNB3825T等位基因对亚洲人血压变化的影响还有争议，尚需在我国汉族人群中做进一步研究。6存在问题尽管目前找到很多EHT候选基因，但究竟这些基因是否是真正的EHT相关基因，以及相关度如何还存在一些问题：（1）候选基因法本身存在一些缺陷它只能研究功能已知的基因，而人类很多基因功能尚未明确，不能作为EHT候选基因被研EHT究，所以研究范围大大缩小，可能很多真正的相关基因未被发现；（2）由于大多候选基因缺乏中间表型，人们无法了解遗传变异是怎样改变表现型的，最终影响最佳治疗方案的选择，而且个体间的遗传变异很复杂，既受遗传的制约，也受环境的影响，因此不同的研究者在选择研究对象和对照组时存在差异，进一步影响了实验结果；（3）通过对人类整个基因组的系统分析发现，已经证实的大多数EHT易感基因其单个基因的作用对血压的影响不大，EHT是由多个基因共同作用导致，而且EHT除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素。目前高血压基因研究还处在探索阶段，国内外学者也正致力于将高血压基因研究的成果应用于临床，较多的研究集中在基因多态性与高血压靶器官损伤方面虽然上述的研究结果还有待于进一步证实，但可以预见，基因研究进入临床指导个体化治疗和作为靶器官损伤的危险因子已经为期不远随着多基因遗传病基因识别和克隆研究的理论和工作体系的不断完善和建立，相信原发性高血压易感基因研究终将取得成功，这将对高血压的预防和临床诊治产生革命性的影响。二、抗高血压药物的研究进展1常用抗高血压药。氢氯噻嗪、吲哒帕胺缓释、依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、咪达普利、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、替米沙坦、缬沙坦、氨氯地平、非洛地平缓释、拉西地平、乐卡地平、硝苯地平缓释、硝苯地平控释、地尔硫艹卓缓释、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、那普利/氢氯噻嗪、氯沙坦钾/氢氯噻嗪、替米沙坦/氢氯噻嗪，缬沙坦/氢氯噻嗪等。理想的抗高血压药应具以下特点:(1)能有效降压而不产生耐受;(2)不良反应少;(3)不增加(甚至能改善)心血管病的危险因素;(4)能逆转靶器官的损害;(5)可改善患者的生活质量;(6)服用方便;(7)价格便宜。1999年美国“高血压预防、监测、评估和治疗第六次报告”(JNC-VI)将抗高血压药物分为6类:利尿药、β-受体阻断剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(AT-RA)和直接扩张血管的药物(主要是α1受体阻断剂)。这6类药物在降