青霉素工厂设计

湖南科技大学本科生毕业设计-1-第一章前言青霉素是一类抗生素的总称。自从被发现以来，就被人们广泛应用于医疗行业。是用应得最多的一类抗生素，从此很多医学难题迎刃而解。也使人们致力于青霉素及其相关技术的研究。青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。1942年美国就有制药企业对青霉素进行大量生产，当时青霉素主要用于治疗伤口发炎，它拯救了无数人的生命。而后随着人们认识的加深和科学技术的进步，青霉素工厂如雨后春笋般在全球崛起。1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。目前，中国已成为全球抗生素产量最大的国家，年产14.7万吨，在许多原料药生产方面已在全球拥有绝对优势。本设计是设计一个年产一万吨的青霉素工厂。介绍了青霉素的发展史和生产工艺。对青霉素的生产的各个过程进行了详细的计算和介绍。最后对青霉素的发展进行展望。湖南科技大学本科生毕业设计-2-第二章绪论2.1青霉素概述[1]青霉素(Benzylpenicillin/Penicillin)又被称为青霉素G、peillinG、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。1929年亚历山大•弗莱明发现了青霉素，它是应用于临床的第一个抗生素。青霉素多年来一致被国内外临床证实具有抗菌作用强、疗效高、毒性低等优点。很多人因为这个发现而存活。目前仍广泛地用于临床，特别是由于半合成青霉素的飞跃发展，使青霉素类药品在临床上的应用也日趋增多。青霉素是一族抗生素的总称，它们是由不同的菌种式不同的培养条件所得的同一类化学物质，其共同化学结构为：图2.1青霉素结构式由(Ⅰ)式可见，青霉素分子是由侧链酰基与母核如(Ⅱ)式所示两大部分组成。母核为6-氨基青霉烷酸(6-aminepenicillianicacid，6-APA)，它是由四氢噻唑环和β-内酰胺环稠合而成，也可看做是半胱氨酸(Ⅱ)式中虚线的左上方所示和缬氨酸(Ⅱ)式中虚线的右下方所示结合而成的二肽。青霉素分子中含有三个手性的碳原子，故具有旋光性。不同的侧链R构成不同类型的青霉素。若R为芐基，即为芐基青霉素或称为青霉素G。目前，已知的天然青霉素G疗效最好。如不特别注明，通常所谓的青霉素即指芐青霉素。在医疗上应用的有青霉素G钠盐、钾盐、普鲁卡因盐和芐基乙二胺盐等。2.1.1青霉素的分类⑴根据青霉素的制取分二类：由发酵液制取和半合成制取。发酵液制取：青霉素(青霉素G)、青霉素V。半合成制取：抗葡萄球菌青霉素、氨苄西林类、抗假单胞菌青霉素。⑵根据青霉素的特点分六类：青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸)如青霉素V钾等(包括有多种剂型)。湖南科技大学本科生毕业设计-3-耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。2.1.2青霉素的理化性质⑴吸湿性青霉素的吸湿性与其内在质量有关。纯度越高，吸湿性越小，也就易于存放。因此制成晶体就比无定形粉末吸湿性小，而各种盐类结晶的吸湿性又有所不同，且吸湿性随着湿度的增加而增大。在某个湿度，湿度在增大时，吸湿性明显上升，这点湿度称“临界湿度”。青霉素钠盐的临界湿度为72.6%，而钾盐为80%。钠盐的吸湿性较强，其次为铵盐，钾盐较小。由此可见，钠盐比钾盐更不容易保存，因此分包装车间的湿度和成品的包装条件要求更高，以免产品变质。⑵溶解度青霉素本身是种游离酸，能与碱金属或碱土金属及有机氨类结合成盐类。青霉素游离酸易溶于醇类、酮类、丙醇、和酯类，但在水溶液中解度很小；青霉素钾盐、钠盐，则易溶于水和甲醇，微溶于乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、氯仿，在醋酸丁酯中难溶或不溶。如果有机溶剂中含有少量水分时，则青霉素G碱金属盐在溶剂中的溶解度就大大增加。如钠盐在丙酮中溶解度随丙酮含水由0~2.0，则其溶解度由6.0mg/100ml升至100mg/100ml。⑶稳定性一般来说，青霉素是一种不稳定的化合物，这主要是指青霉素的水溶液而言，成为晶体状态的青霉素还是比较稳定的。晶体状态下钠盐、钾盐均为白色结晶粉末；无臭或微有特异性臭味。纯度、吸湿性、温度、湿度和溶液的酸碱性等对其稳定性都有很大影响。青霉素游离酸的无定形粉末在非常干燥的情况下能保存几个小时，在0℃可保存24小时。但其吸湿性较强，即使含微量水分就便之很快失效。而青霉素盐晶体吸湿性小，因此制备一定晶形青霉素盐则可提高其稳定性。固体状态的青霉素钠盐类其稳定性质随质量的提高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影响有效期。青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此青霉素应尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下和pH5~7范围内较稳定，最稳定的pH值为6左右。一些缓冲液，如磷酸盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。⑷酸碱性青霉素的分子结构中有一个酸性基团(羧基)，用电位滴定法证明青霉素分子中没有碱性基团，这对讨论它的结构起着重要的作用。芐青霉素在水中的解离度常数pK值为2.7，即Ka=2.0×10-3，所以酸化pH=2萃取时，就能湖南科技大学本科生毕业设计-4-把青霉素解离成游离酸，从水相中转移到有机溶剂中。而青霉素在pH=7时易容于水。在不同的pH条件下用不同的溶剂反复进行萃取，从而达到提纯和浓缩的目的。2.1.3青霉素的特点⑴青霉素的性质特点青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。其性状为白色结晶或结晶性粉末，无臭或带微臭味，微苦，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于苯、乙醚、非挥发油和液体石蜡。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5％～10％，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等)，停药或降低剂量可以恢复。⑵青霉素的药理作用内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、湖南科技大学本科生毕业设计-5-白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。⑶青霉素副作用①青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%～10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。②大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。③使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。(注：由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的，所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试，可直接使用)④肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。⑷青霉素配伍应用中的相互作用近年来，临床中出现滥用药物的问题，造成一些不良反应，尤其是青霉素与其他药物的配伍应用，所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。①青霉素不可与同类抗生素联用由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似，联用效果并不相加。相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性，不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。②青霉素不可与磺胺和四环素联合用药青霉素属繁殖期“杀菌剂”，阻碍细菌细胞壁的合成，四环素属“抑菌剂”，影响菌体蛋白质的合成，二者联合作用属拮抗作用，一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%，单用磺胺类药效力为81%，两者联合用药抗菌效力为75%，若非特殊情况不可联合使用。③青霉素不可与氨基糖苷类混合输液两者混合同于输液器给病人输液，因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用，其机制为两者之间发生化学相互作用，故严禁混合应用，应采用青霉素静脉滴注，庆大霉素肌肉注射。湖南科技大学本科生毕业设计-6-综上所述，青霉素联用不当，由于药物的相互作用，而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素，严格掌握用药的适应证，合理联用，措施得力，减少不必要的不良反应。2.1.4青霉素的历史发展20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历山大•弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。在1928年夏弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时，注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里(HowardWalterFlorey)和生物化学家钱恩。通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。弗洛