抗糖尿病新药物维格列汀的研究进展解读

2012年4月第9卷第12期·综述·CHINAMEDICALHERALD中国医药导报胰高血糖素样肽1（GLP-1）是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，食物消化时可促进GLP-1分泌到血管，从而发挥其生理功能。研究显示[1]，GLP-1具有多种生理功能：①诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌；②促进β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡；③抑制高血糖素的分泌；④延迟胃排空，控制食欲，减少食物摄取。由此可见，GLP-1用于治疗糖尿病有可能控制糖尿病的恶化，并能通过控制食欲降低体重增加的风险，从而弥补现有抗糖尿病药物的一些缺点，具有广阔的应用前景。然而，此肽在体内会很快被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）水解而失活[2]（半衰期仅2min左右），DPP-Ⅳ抑制剂因而成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点。维格列汀是一个口服有效的DPP-Ⅳ抑制剂，可单独和二甲双胍、噻唑烷酮类联用于治疗2型糖尿病。目前，维格列汀尚未取得FDA批准在美国上市，但是已经于2008年2月获准在欧盟上市，本文综述其药动学、临床疗效以及用药安全性。1药动学维格列汀与DPP-Ⅳ竞争性结合形成复活物抑制其活性，从而增加血浆中的游离GLP-1浓度，发挥降血糖作用。健康人体受试药动学研究表明[3]，本品口服迅速吸收，给药后1～2min血药浓度达到峰值，口服生物利用度约为85%，并且药动学参数不受食物影响。本品血浆半衰期约为90min，给药后30min，对DPP-Ⅳ达到最大抑制，且12h内可抑制50%以上的DPP-Ⅳ活性[4]。维格列汀在体内主要被肝代谢成无药理活性的LAY151，很少一部分母体药物被肝药酶P450体系代谢[5]。本品主要通过肾脏排泄，约20%的原形药通过尿液排出[3]。2临床研究2.1单独用药Ristic等[6]考查了给予维格列汀12周后的患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平、餐后血糖浓度、以及β细胞功能。患者被随机分成五组，分别给予本品25mg（qd）、25mg（bid）、50mg（qd）、100mg（qd）以及安慰剂。结果表明，与安慰剂组相比，各剂量组的HbA1c水平均有所降低，其中50mg（qd）和100mg（qd）组数据具有统计学意义，分别为0.43%（95%CI，-0.17%，-0.15%；P=0.003）和0.40%（95%CI，-0.68%，-0.13%；P=0.004）；各剂量组餐后4h血浆葡萄糖浓度均有所降低，其中50mg（qd）剂量组最为明显[（-25±9.7）mg/L，P=0.012]。此外，100mg（qd）组β细胞功能（β细胞分泌功能指数，HOMA2B）显著提高，表明更高剂量的本品降血糖作用可能与β细胞功能的改善有关。Utzschneider等[7]一项研究也证实了该药对β细胞功能的改善作用。另外一项长达两年的随机、双盲、安慰剂对照试验中，Scherbaum等[8]评估了本品的的疗效和安全性，结果显示，每天给予本品50mg，112周后，给药组HbA1c水平显著降低（-0.5%，-0.2%，P=0.008）；患者空腹血糖水平降低，β细胞功能显著改善，并且给药两年后比给药1年改善的趋势更加明显。给药组和对照组相比，不良反应和严重不良反应的发生率非常接近，且给药组未发现低血糖反应病例，对照组出现了2例低血糖患者。一项随机对照实验证实，与安慰剂对照，维格列汀用药过程中能显著改善胰岛分泌功能，而停药12周后，用药组胰岛分泌功能与安慰剂组相当，提示维格列汀能改善胰岛功能，且维格列汀治疗过程中无严重不良事件发生[9]。至少长达两年的治疗中，与格列美脲相比，维格列汀能更好地减少餐后血糖药时曲线下面积，降低HbA1c水平[10]。2.2联合用药一项维格列汀与二甲双胍联合用药研究[11]中，患者分为抗糖尿病新药物维格列汀的研究进展樊建领焦伟杰河南省中医院药学部，河南郑州450002[摘要]二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性，本文检索相关文献，综述维格列汀的药动学、药效学以及用药安全性。[关键词]糖尿病；二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；维格列汀[中图分类号]R587.2[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2012）04（c）-0009-02ResearchprogressofthenewdrugVildagliptinforanti-diabetesFANJianlingJIAOWeijiePharmaceuticalDepartment,He'nanTCMHospital,He'nanProvince,Zhengzhou450002,China[Abstract]DPP-Ⅳinhibitorsareanewclassofagentswithmultipleanti-hyperglycemicactionbyinducinginsulinbiosynthesisandsecretion,inhibitingβ-cellapoptosis,inhibitingglucagonsecretion,reducingfoodintake,andwhichcouldreversethedeterioratingconditionswhileincontrolofbloodsugar.Vildagliptinisarepresentativeofdipeptidylpeptidaseinhibitors.Inclinicalstudies,ithasshowngoodanti-diabeticeffectsandtolerabilityeitheraloneorincombinationwithotheragents.Itspharmacokinetics,pharmacodynamics,anddrugsafetyarereviewedinthispaper.[Keywords]Diabetes;DipeptidylpeptidaseⅣinhibitors;Vildagliptin9·综述·2012年4月第9卷第12期中国医药导报CHINAMEDICALHERALD两组，分别给予二甲双胍（1.5～3.0g，qd）联合维格列汀（50mg，qd），二甲双胍（1.5～3.0g，qd）联合安慰剂，给药52周后，二甲双胍联合维格列汀组HbA1c水平和空腹血糖水平的改变均明显大于二甲双胍联合安慰剂组（两组的差值分别为（-1.0±0.2）%，P＜0.001；（-16.2±5.4）mg/L，P=0.016），且二甲双胍联合维格列汀组中，23%的患者HbA1c降至6.5%以下，而二甲双胍联合安慰剂组无一例患者HbA1c降至6.5%以下。通过计算适应指数（评价β细胞功能敏感性的参数）评价β细胞功能，结果表明本品联合二甲双胍能提高2型糖尿病患者的β细胞功能。Serra等[12]研究了维格列汀与格列本脲和吡咯列酮联用的药效学和药动学，四组患者分别给予维格列汀（100mg，qd），维格列汀（100mg，bid），维格列汀（100mg，qd）联合格列本脲（10mg，qd），维格列汀（100mg，qd）联合吡咯列酮（45mg，qd）。结果显示，联合用药对三个药物的药动学均无显著性影响，维格列汀联合格列本脲组与应用格列本脲相比，葡萄糖浓度-时间曲线下面积（AUE）显著减少（AUE0～5h减少12%，P=0.005；AUE0～15h减少13%，P=0.003），而胰岛素浓度-时间曲线下面积显著增加（AUE0～15h增加12%，P=0.041）。维格列汀联合吡咯列酮组葡萄糖浓度-时间曲线下面积同样减少明显（AUE0.5～5.5h减少11%，P=0.029；AUE0～15.5h减少10%，P=0.019）一项长达32周的随机对照实验证实，维格列汀降低HbA1c、餐后血糖、餐后2h血糖等指标的疗效与格列美脲相当，低血糖的发生率降低了10倍[13]。另外一项研究得出来类似结论，维格列汀和二甲双胍联合治疗2年与格列美脲和二甲双胍联合治疗2年的抗糖尿病疗效相当，但低血糖和体重增加的风险大大降低[14]。3不良反应以及药物相互作用据文献[4-8,16]报道，维格列汀最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩晕和多汗。极少数用药患者出现了高血压症状，但与该药相关性不能肯定。几乎所有的研究结果证实，使用维格列汀低血糖发生率与使用安慰剂近似。一项涉及2627例患者的对照实验发现，与噻唑烷二酮类药物相比，使用维格列汀患者头痛、皮疹等不良反应的发生率相近，但因为不良反应终止治疗以及严重不良反应的发生率，都已维格列汀组为低[15]。现有研究资料只能提供非常有限的维格列汀与其他药物相互作用数据：Barilla等[17]研究发现维格列汀（100mg，bid）联合格列本脲（10mg，qd）和维格列汀（100mg，bid）联合吡咯列酮（45mg，qd）分别给药4周，各个药物的血药浓度与单独给与同样剂量的药物时无显著性差异。Serra等[12]的研究得出了类似结果。综上所述，维格列汀在临床研究中显示了良好的抗糖尿病作用，该药通过多种机制发挥其降血糖作用，克服了当前一些药物致低血糖的副作用，并且能改善胰岛功能，改变糖尿病患者病情不断恶化的状况，为糖尿病患者提供了更多的选择余地。[参考文献][1]MclntoshCH，DemuthHU，KimSJ，etal.Applicationsofdipeptidylpep-tidaseⅣinhibitorsindiabetesmellitus[J].IntJBiochemCellBiol，2006，38（5-6）：860-872.[2]KifferTJ，McIntoshCH，PedersonTA.Degradationofglucose-dependentinsulinotropicpolypeptideandtruncatedglucagon-likepeptide1invit-roandinvivobydipeptidylPeptidaseⅣ[J].Endocrin，1995，136（8）：3585-3596.[3]TranP，YinH，SmithT，etal.DispositionofLAF237inratsandhumans[J].DrugMetabRev，2002，34（Suppl）：147.[4]VillhanuerEB，BrinkmanJA，NaderiGB，etal.I-[[（3-hydroxy-l-adamantyI）amino]acetyI]-2-cyano-（S）-pyrrolidine；apotent，selective，andorallybioavailabledipeptidylpeptidaseⅣinhibitorwithantihyperglycemicproperties[J].JMedChem，2003，46（13）：2774-2789.[5]HeYL，SaboR，WangG，etal.Thehepaticimpairmentonthepharma-cokineticsofvildagliptin[M].Washington，DC：66thScientificSessionoftheAmericanDiabetesAssociation，2006：1176-1179.[6]RisticS，ByiersS，FoleyJ，etal.Improvedglycemiccontrolwithdipep-tidylpeptidase-4inhibitioninpatientswithtype2diabetes：vildagliptin（LAF237）doseresponse[J].DiabetesObesMetab，2005，7（