临床抗生素合理使用

临床抗生素合理使用由细菌、病毒、支原体、衣原体等多种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最为常见，因此抗菌药物也就成为临床最广泛应用的药物之一。抗菌药物选择已成为临床上最困难的用药决策，用药错误导致药费增加、治疗失败的现象屡屡发生。在对每例患者制订抗感染治疗方案前，临床医生在使用抗菌药物时首先考虑以下的问题：抗生素使用理想目标1、药物的有效性：有效控制感染，达到最佳疗效。要考虑细菌的敏感性（近期当地细菌耐药性结果如何）、药物在感染部位的分布（药物的组织浓度）、病情严重程度对药物的杀菌速率要求等。2、药物的安全性：有效预防和减少抗生素的毒副作用；3、药物的经济性（药物经济学）：在充分考虑抗菌药物的有效性和安全性的基础上还要考虑选用药物的价格、给药剂量、给药途径（口服／静脉）、疗程合理等与治疗费用密切相关的问题》4、药物的药代学／药效学特点：根据药物的药代学／药效学特点制定合理的给药方案（给药剂量、给药间期。5、防止产生耐药菌株：主要应严格防止抗菌药物的滥用，另外还要考虑一些给药方法，如足够的剂量和血液（组织）浓度，防止细菌在相对较大的抗菌药物浓度下产生耐药突变（防突变浓度，mutationpreventingconcentration,MPC）；6、避免导致病人体内正常菌群失调。抗生素作用机制抗生素作用机制阻断细菌细胞壁的合成阻止核糖体蛋白合成损伤细菌细胞膜影响通透性阻断DNA、RNA的合成影响叶酸代谢影响抗生素有效抗菌活性的因素能穿透细菌外膜：抗生素能穿透外膜的多寡，决定于分子的大小,分子愈小穿透外膜间孔愈易,进入菌体内的含量愈多能抵挡β-内酰胺酶的水解能与PBPs位点相互作用：与PBPs结合越多，抗菌效能亦越大。抗生素分类及简介青霉素类头孢菌素类β—内酰胺类头霉素类碳青霉烯类抗菌素单环菌素类大环内酯类β—内酰胺酶抑制剂氨基糖甙类四环素类抗菌药利福霉素类糖肽类合成抗真菌药合成抗菌药喹诺酮类磺胺类β-内酰胺类抗生素天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧笨青霉素)青霉素类氨基青霉素广谱青霉素羧基磺基青霉素酰脲类青霉素抗G-杆菌青霉素（如美西林、替莫西林）β-内第一代头孢菌素（如头孢唑啉）酰头孢菌素第二代头孢菌素（如头孢呋肟）胺第三代头孢菌素（如头孢哌酮）类第四代头孢菌素（如头孢匹罗）β-内酰胺抑制剂（如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦非典型单环类（氨曲南）β-内酰胺类头霉素类（先锋美他醇）碳青霉烯类（亚胺培南）头孢烯类（氟氧头孢、拉氧头孢）一.各种β内酰胺类抗生素1、青霉素类2、头孢菌素类3、头霉素4、内酰胺酶抑制剂5、碳青酶烯类6、其他青霉素类1.抗革兰氏阳性球菌（对革兰氏阴性杆菌效果差）不耐酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V等；耐酶：甲氧西林（新青Ⅰ）、苯唑西林（新青Ⅱ）萘夫西林等；2.抗革兰氏阴性杆菌（对革兰氏阳性球菌效果差）美洛西林、替卡西林等；3.广谱不抗绿脓：氨苄西林、阿莫西林等；4.广谱抗绿脓：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。注射剂一代头孢菌素主要有头孢唑林（1.8）、头孢氨苄（0.9）、头孢拉定（1.5）、头孢噻吩（0.7）头孢噻啶特点⑴对G+包括P敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素。⑵对金葡菌产生的β—内酰胺酶稳定性大于二、三代。⑶对G-杆菌产生的β—内酰胺酶不稳定，且对G-菌作用弱。⑷对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效。⑸某些一代品种有一定的肾毒性。二代头孢菌素特点：①提高了对阴性杆菌β—内酰胺酶稳定性；②抗阴性杆菌活性增强，比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素；③对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留较好的活性，相当于或略逊于第一代头孢菌素，较三代强；④对厌氧菌有一定作用，个别品种较强；⑤对绿脓杆菌无效；⑥肾毒性比一代低。三代头孢菌素特点：①对G阴性杆菌产生的广谱β—内酰胺酶高度稳定；②对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，明显超出一代和二代；③抗菌谱广，对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作用；④对G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；⑤体内分布较广，多数品种组织通透性较好，各种体液、组织、滑膜腔或浆膜腔及脑膜炎症时脑脊液内均能达到有效药物浓度，也能通过胎盘抵达胎儿血液循环。第四代头孢菌素：与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，对第三代头孢菌素耐药的产染色体介导Ⅰ类酶的革兰氏阴性菌（AmpC+株）仍有效。头孢吡肟（Cefepime）对多种内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出，蛋白结合力为5-10%.头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的内酰胺酶较稳定,t1/2为２h,80-90%由肾排出,头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.氯霉素广谱抑菌剂对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药对厌氧菌的活性很好。脂溶性好，易透过血脑屏障氨基糖甙类链霉素丁胺卡那庆大妥布霉素卡那萘替米星九、抗结核药异菸肼、异菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁吡嗪酰胺链霉素左旋氧氟沙星抗厌氧菌药甲硝唑及替硝唑磷霉素国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较β内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。抗真菌药多烯类：两性霉素B及脂质体咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑伊曲康唑伏立康唑烯丙胺类和苄胺类：盐酸特比萘芬、盐酸萘替芬、丁萘芬——浅表真菌感染制霉菌素5氟胞嘧啶—作用于DNA和蛋白合成抗病毒药无环鸟苷、丙氧鸟苷拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素抗艾滋病药：1、NRTI——AZT、ddI、ddc、3TC、d4T、ABC2、NNRTI——Nevirapine、Delavirdine（地拉韦啶）Efavirenz（依非韦伦、施多宁）3、PI——Idinavir（茚地那韦）、Ritonavir（利托那韦）、Saquinavir（沙奎那韦）、Nelfinavir(奈非那韦)抗生素的不良反应1、皮疹2、血象的变化3、肝功能损伤4、肾功能损伤5、药物热6、软骨发育受影响7、过敏性休克细菌对抗生素的耐药性天然性耐药获得性耐药：（1）染色体介导或者突变产生的耐药（2）质粒介导的耐药性耐药性产生的机理阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内药物作用靶位的结构改变灭活酶或者钝化酶的产生细菌的泵出机制其他抗生素的合理应用一、选用抗生素时应考虑的问题（一）是否为感染性疾病，院内还是院外感染？（二）可能为何种致病菌？（三）本地区细菌对抗菌药物耐药性如何？（四）患者已用何种抗菌药？疗效如何？（五）患者有无功能低下？肝肾功能减退和药物过敏情况？（六）所选抗菌药是否针对可能的致病菌，对感染病灶是否有良好渗透性？有何毒副作用？（七）如为预防用药，是否符合指征？（八）是否要联合用药？如何联合？（九）给多大剂量？何种途径？疗程多长？（十）药价以及病人经济能力如何？二、预防性抗生素应用•概念：预防性抗生素应用，是指患者在尚无感染发生，但为防止可以发生的感染而应用抗生素。•目的：在于防止一、二种特殊细菌侵入伤口或血循环而发生感染。外科领域预防性应用：（用于预防术后感染）1、适应症：1）手术范围大、操作时间长、一旦感染后果凶险。如：髋关节置换术、冠状动脉搭桥术、心瓣膜置换术、颈脑手术，2）口咽部手术或原有风心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手术或操作；3）择期胆囊手术或远端小肠、结肠、直肠手术；4）经阴道子宫切除、剖腹产手术；内科性疾病预防应用一般不主张用，仅偶用于：–预防风湿复发–流脑接触后–性接触后预防–留置导尿–血液系统疾病三、治疗性抗菌素应用已确定为感染患者，应用抗生素治疗，即为治疗性应用抗生素。（一）、经验性抗生素应用概念：当导致感染的致病菌及耐药性不明确时，根据患者来源、感染部位、抗生素治疗情况，及流行病学资料、经验性选择抗生素进行治疗，则为经验性治疗或推理性治疗。（二）临床一般如何选用抗菌素一些特殊感染如化脓性脑膜炎可用大剂量青霉素G，对胆道感染者可选用氧哌嗪青霉素或头孢哌酮；对绿脓杆菌感染，特别是有免疫功能低下的原发病者，即可用头孢他啶3-4g/d；对真菌感染如是念珠菌感染首选氟康唑；菌血症或败血症者要用联合2-3种抗生素且剂量稍大，常用的是B内酰胺类加氨基糖甙类；但要警惕抗生素不是万能的，一旦有脓肿或细菌性赘生物形成，必需引流或手术切除赘生物，单用抗生素无法控制感染。对感染者用抗生素后仍然高热不退，除了考虑换抗生素外，应想到药物热。（二）目标性抗生素应用当导致感染的致病菌及其对抗生素的耐药性明确时选择对致病菌有效的抗生素，为目标性抗生素治疗。–正确及时收集标本，作微生物检查；–药敏结果是目标性抗生素治疗的基础；–根据药代动力学和药效学正确使用抗生素。•药代动力学:药物溶解、吸收、分布、代谢及清除，决定血药浓度和组织浓度的时间•药效学:血药浓度与药物治疗作用及毒副作用的关系（时间依赖性灭菌，浓度依赖性灭菌，抗生素后效应等）•抗菌活性的持续时间:与药代动力学/药效动力学两者相关（三）药代动力学和药效学抗菌活性参数•MIC:最小抑菌浓度•MBC:最小杀菌浓度药物对病原体杀灭能力，不表明杀菌时间•药峰浓度/MIC•药时曲线下面积（AUC）：药物吸收程度•生物利用度：24hAUC/MIC•血药浓度＞MIC时间（TimeabovetheMIC,%）•抗生素后效应（PAE）：血药浓度＜MIC或脱离与抗生素接触，细菌生长仍受抑制的时间。抗生素分类•时间依赖性：血药浓度达MIC4－5倍时，杀菌率饱和；杀菌率及范围取决于接触时间，T＞MIC（疗效相关主要参数）＞一次用药间期的40%,效佳；无或短PAE•浓度依赖性:血药浓度越高，杀菌率及杀菌范围越大；CMAX/MIC、AUC24/MIC为疗效相关主要参数，AUC/MIC＞25,效佳；有持续PAE•时间依赖而抗菌活性长久者：有PAE或T1/2较长；AUC24/MIC为疗效相关主要参数四、抗生素的联合应用•目的：目的是扩大抗生素覆盖面，减少耐药菌的出现，提高抗生素疗效。•联合用药指征–病因不明的严重感染：多见于原有基础病者，为白血病化疗后粒细胞缺乏伴高热等。–单一抗生素不能控制的严重感染；如心内膜炎、革兰氏阴性杆菌败血症等（如铜绿假单孢菌）。–单一抗生素不能控制的混合感染；如肠穿孔并化脓性腹膜炎。–长期用药，细菌有产生耐药可能者，如结核病。五、肾脏功能状态与药物剂量调整•肾功能降低的患者应用抗生素，应根据患者的肌酐清除率对剂量进行调整。•CockcroftGault公式估计肌酐清除率。肌酐清除率=（140-年龄[y]×体重[kg]/（72×血清肌酐[mg/dl]）。如果患者为女性，则需要将上述结果乘以0.85。•使用公式时应注意以下几点：①只可用于患者的肾功能相对稳定（每日血清肌酐值升高不超过0.5mg/gl）时；②应使用患者的理想体重，而非当前体重，若患者存在严重肥胖或水肿时可进行相应调整。•肾功能减退时抗菌药物的选用1.可使用常用量抗菌药：大环、氯林可、氯霉素、强力、新生、异烟肼、利福平、甲硝唑等。2.必须适当调整的：青霉素、头孢、林可、乙胺丁醇、泰能、氨曲南。3.必须减少用量的：氨基糖、万古、5—氟胞嘧啶。4.尽量不要选用的：四环素、多粘菌素、磺胺、奈啶、呋喃、二性霉素、酮康唑、咪康唑。1）可安全使用的：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氨曲南等；2）慎用的：氨基糖甙类、林可类、万古、泰能、TMP、呋喃类