基于胰高血糖素样肽-1降糖药物临床应用共识精选

(Glucagon-likepeptides)上世纪60年代，麦金太尔（(McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种现象被称为“肠促胰素效应”，瑙克(Nauck）等人1986年的研究发现，生理状态下这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50-70%。而当解除进食刺激后这样的促分泌能力减弱。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠和结肠L细胞分泌的一种多功能肽类激素，它由胰高血糖素原基因编码，因其与胰高血糖素有50%的同源性，故而得名。1.肠促胰素主要包括GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽），其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。2.GLP-1的作用包括对胰腺本身的作用和胰腺外作用。GLP-1对胰腺的作用包括促进β细胞释放胰岛素，并抑制α细胞分泌胰高糖素。3.GLP-1的胰腺外作用涉及多个组织器官，GLP-1通过与其广泛存在于器官上的特异性受体结合，进而发挥相应的作用。目前在胰腺外明确存在GLP-1受体的器官包括胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等，另外，肝脏、脂肪组织和骨骼肌以及甲状腺细胞也可能存在GLP-1受体。4.GLP-1作用于胃肠道可以延缓胃排空，从而减少餐后血糖波动和减轻体重；作用于中枢神经系统可以抑制食欲、增加饱腹感，从而达到减少摄食的目的。GLP-1作用于心血管系统，具有降低收缩压、改善心肌缺血等作用；作用于肝、肾，可抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。胰岛素有短效和长效之分，GLP-1受体激动剂也有短效和长效之分。目前在国内上市或即将上市的有短效制剂：艾塞那肽和利司那肽。长效制剂：阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽-LAR（艾塞那肽的长效制剂）和利拉鲁肽。目前我国上市的艾塞那肽和利拉鲁肽均需皮下注射，适用人群为成人2型糖尿病患者。我国批准的适应症与国外存在差别，总体原则是在单药或两种口服药联用血糖控制不佳时联合使用。GLP-1受体激动剂的常见不良反应为胃肠道不良反应，但症状多轻微，无需特殊治疗；但偶发的胰腺炎、皮疹等严重不良反应需要特别引起注意。（1）GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。（2）严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用（3）艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用。（4）GLP-1受体激动剂在于磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可降低低血糖风险。（5）在联合使用GLP-1受体激动剂与磺脲类药物时，应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。（6）艾塞那肽有罕见的肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全的患者。（7）利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。利拉鲁肽在纽约心脏病学会（NYHA）分级I-II级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在III-IV级充血性心力衰竭患者中的应用经验。除此之外，利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。作用机制：DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP),使之失活，DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解，增加GLP-1浓度，从而促进胰岛素分泌。适用于成人2型糖尿病的血糖控制。不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。西格列汀可配合饮食控制与运动，单用或与二甲双胍联用。沙格列汀和阿格列汀可在饮食和运动基础上单用，亦可在单用二甲双胍血糖控制不佳时与其联用。维格列汀在二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，与其联用。利格列汀可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用。常见不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、低血糖等，但是其低血糖的发生率比磺脲类低；少见不良反应包括：超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等等。另有研究发现沙格列汀可明显增加糖尿病患者的心衰住院风险。但不增加相关死亡率。西格列汀：通过肾脏代谢。中、重度肾功能不全及需要透析的终末期肾病，需根据肌酐清除率调整剂量。维格列汀：中度或者重度肾功能不全或需要血液透析治疗的患者不推荐使用。沙格列汀：轻度肾功能不全需调整剂量；中度肾功能不全剂量调整为2.5mg，每日一次；重度肾功能不全不推荐使用。利格列汀药物代谢不经肾，适应于所有情况的肾病患者。阿格列汀在中度肾功能受损患者中使用推荐剂量减半，重度或终末期肾病使用推荐剂量的1/4.西格列汀：轻度或者中度肝功能不全不需要调整剂量；目前尚无严重肝功能不全患者使用的临床经验，因此不推荐。维格列汀：不推荐用于开始给药前肝酶大于正常上限3倍的患者；罕见有肝功能障碍（包括肝炎）的报告，因此用药过程中需进行定期检测；对于用药中发生肝酶异常者，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用。沙格列汀：中度肝功能不全需谨慎；重度肝功能不全不推荐。利格列汀：不同程度的肝功能不全不需要调整剂量。阿格列汀：肝功能异常需谨慎使用，出现具有临床意义的肝酶升高或者肝功能检查异常结果持续或恶化需停用。即使未发现肝损伤原因，仍建议停用。代谢器官和途径DPP-4抑制剂经肾脏代谢西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀经肝脏代谢维格列汀沙格列汀阿格列汀不经肝、肾代谢利格列汀沙格列汀和阿格列汀上市后曾被报告出现严重超敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿），因此如果疑有严重超敏反应须立即停止使用。利格列汀有高敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）的临床研究报告，临床中使用时须注意观察相关方面的体征。西格列汀上市时发现过严重超敏反应，包括过敏反应/血管性水肿和剥脱性皮肤损害。沙格列汀及维格列汀含有乳糖，因此，半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。维格列汀和沙格列汀：（1）NYHAI-II级的充血性心衰需慎用；（2）III-IV级充血性心衰不推荐使用。西格列汀与磺脲类药物合用低血糖风险增加，需适当减少磺脲类药物的剂量。利格列汀与胰岛素、磺脲类合用时低血糖风险增加，需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量。沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导，其主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一，与强效CYP3A/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将沙格列汀的剂量限制为2.5mg/天。