中药的不良反应及其防治

中药的不良反应及其防治北京中医药大学中药药理系张硕峰*目录CONTENTS概述毒理学基本概念及中药的不良反应中药不良反应的防治*概述1现状纯中药制剂不会中毒，无副作用，无不良反应“无毒”、“纯天然”、“绿色”的中药药品不良反应病例报告中与中药有关的病历数和死亡人数占5%（全国123种期刊）2010年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应事件报告69万多份，其中，在不良反应事件和严重不良反应事件报告中，中药病例报告各占13.8%和12.2%。2012年在中药病例报告中，中成药占99.7%活血化瘀药辛凉解表药清热解毒药凉开药益气养阴药报告数量前20位的品种中，中药注射剂有17个品种，前三位分别是双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射剂。近年国家SDA通报严重ADR的中药清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素注射液、鱼腥草注射液、莪术油注射液中药注射剂不良反应存在多发、普遍、临床表现的多样、不可预知、不良反应种类的不确定、批与批之间不良反应存在差异性等特点。其中主要不良反应成因有患者个体差异、剂型与给药途径、中药注射剂的质量。清开灵注射液《温病条辨》中安宫牛黄丸的前半部分改良剂型含板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸清热解毒、化痰通络、醒神开窍临床上常用于治疗热病神昏、卒中偏瘫、神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、高热等特点:抗病毒作用强具有好的抗菌作用退热作用显著不良反应变态反应最为常见，同时在一份123例清开灵注射液不良反应的分析中显示，发生皮肤反应和药物热的患者分别占到33.3%和21.1%，过敏性休克所占比例为13%。胃肠道反应、发热、心脑血管反应、呼吸系统不良发应、神经系统不良反应以及其他不良反应。SDA建议：建议配伍后的PH值在6.8-7.5，4小时内；清开灵注射液－不可配伍制剂维生复方电解质MG3注射液（高糖维持液）、复方乳酸钠维生素C、维生素B6青霉素、乳糖酸红霉素、盐酸林可霉素丁胺卡那霉素、卡那霉素、庆大霉素肾上腺素、重酒石酸间羟胺、多巴胺、盐酸洛贝林双黄连注射剂由金银花、黄芩、连翘3味中药按一定比例提取精制而成具有清热解毒、疏风解表的功效治疗外感风热所致的风热、咳嗽、咽痛等症，是具有抗病毒及抗细菌双重作用的药物1992年12月被国家中医药管理局指定为全国中医院首批急诊必备中成药。在2001年和2009年国家药品不良反应监测中心两次通报了双黄连注射剂的超敏反应。2007年，《中国中药杂志》刊载中国中医科学院翁维良等医生的研究报告称，双黄连注射液的变态反应的发生率达8.6%。。过敏性休克占严重病例报告总数的36%。SDA建议：不超过说明书用量，控制滴速。不可与青霉素G、含钾的复方葡萄糖输液、地塞米松、氢化可的松、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素（庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素（阿米卡星）、链霉素、红霉素、白霉素）、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、维生素C、氯霉素配伍使用。葛根素注射液主要成分为葛根素,其化学名称为:8-β-D-葡萄吡喃糖-4,7-二羟基异黄酮。为血管扩张药,有扩张冠状动脉、脑血管以及改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床常用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。葛根素注射剂涉及急性血管内溶血和死亡病例报告情况ADR发生时间（年）ADR报告总数（例）死亡总数（例）急性血管内溶血例数（例）溶血引起死亡例数（例）20032543622004年5092722005上半年243654合计100611188注：表中数据截止时间为2005年7月5日（以国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中接收时间计）葛根素还可引起过敏反应,如药物热、皮疹、过敏性哮喘、全身性过敏反应等。发生过敏反应的潜伏期从几分钟到13天不等,多数在连续用药过程中出现,经停药及抗过敏治疗后可恢复正常。SDA建议：不可与5%碳酸氢钠注射液配伍修改药品说明书：增加“偶见急性血管内溶血”鱼腥草注射液鱼腥草以水蒸气蒸馏法制备（癸酰乙醛，挥发油提取）的中药注射剂功效：清热、解毒、利湿抗病毒、广谱抗菌，对流感病毒、腺病毒有灭活作用，对肺炎球菌、流感杆菌有明显抑制作用；提高机体免疫力；抗炎作用用于肺脓疡、痰热咳嗽、白带增多、尿路感染、痈疖等病症的治疗由于鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,甚至有死亡病例报告,国家食品药品监督管理局于2006年6月发布了暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个品种的公告莪术油注射液从姜科植物蓬莪术、温郁金、广西莪术中提取的挥发油，其主要成分为多种倍半萜类，含有莪术醇、莪术酮、莪术双酮、β-谷甾醇等多种成分抗肿瘤；抗炎；抗病原体；免疫增强作用临床广泛用于呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性脑炎、病毒性肠炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎等疾病的治疗。2004年12月国家药品不良反应监测中心通报了莪术油注射液ADR221例，并将其列入第七期《药品不良反应信息通报》病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次（占4%），死亡1例。建议临床医师严格掌握适应症，用药过程中避免给药速度过快，加强临床用药监护。对此药过敏者禁用，过敏体质者慎用。禁忌与头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮、庆大霉素、速尿配伍使用建议生产厂家加强对此产品的上市后监测，并进一步开展完善工艺和质量标准的研究。*毒理学基本概念及中药的不良反应2毒理学:从生物医学角度研究外源性化合物对生物体的损害作用及其机制的学科。分支学科:药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学、分析毒理学、工业毒理学、环境毒理学、生态毒理学、管理毒理学。按毒性反应分类过敏（变态）反应、特异质反应、光敏感反应、局部毒性、全身毒性、可逆和（或）不可逆毒性损伤、即刻和（或）滞后毒性按作用靶器官分类造血系统毒性、呼吸系统毒性、心血管系统毒性、神经系统毒性、内分泌系统毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、免疫毒性、生殖毒性。过敏（变态）反应可逆和（或）不可逆毒性损伤全身毒性局部毒性光敏感反应特异质反应165432（一）按毒性反应分类即刻和（或）滞后毒性71.过敏（变态）反应概念：药物或其代谢物（作为抗原或半抗原）刺激机体产生抗体或（和）致敏淋巴细胞，当再次用药时，药物与相应的抗体或（和）致敏淋巴细胞发生特异性结合导致。特点：与已知药物的药理特性无关，效应与剂量无线性关系。中药制剂引起的变态反应原因应用范围广泛制剂不纯炮制不当药材质量存在问题机理全抗原成分:蛋白质\多糖\多肽半抗原成分:小檗碱\莨菪碱\茶碱抗原-抗体反应抗原-致敏淋巴细胞反应临床表现速发型变态反应:78.72%迟发型变态反应:21.28%皮肤疾病：荨麻疹、皮炎、湿疹样药疹、剥脱性皮炎等；药热；喉头水肿；胃肠道反应；肝脏损害；肾脏损害；心律失常；血液系统疾病；过敏性休克2.特异质反应概念：机体对外源化合物的一种遗传性异常反应。如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷血清胆碱脂酶缺乏3.光敏感反应类型：光毒性、光变应性概念：光敏感性药物反应：注射或内服光敏性药物引发的皮肤炎症。光接触性皮炎：外用药引发。特点：光毒性皮炎：与免疫机制无关。光变应性皮炎：与其他类型的迟发性变态反应相同，第一次发生有一定的潜伏期。贯叶连翘提取物光毒试验结果(豚鼠耳朵)A:对照组UVA照射后六天;B:补骨脂素160mg/kg组UVA照射后六天;C:路优泰1.2g/kg组UVA照射后六天;D:贯叶连翘提取物1.2g/kg组UVA照射后六天;E:贯叶连翘提取物0.6g/kg组UVA照射后六天4.局部毒性概念：药物（外源性化合物）在与第一接触部位产生的毒性（损害）作用。5.全身毒性概念：药物（外源性化合物）进入机体经吸收和分布到达靶器官或全身，产生的毒性作用。特点：对机体各器官损伤的程度不同。6.可逆和（或）不可逆毒性损伤特点：药物（外源性化合物）进入机体产生毒性作用的可逆与否，主要取决于受损病理组织修复和再生的能力及程度。可逆性损伤：如肝脏细胞、肠上皮细胞不可逆损伤：中枢神经系统细胞、致癌、致突变、马兜铃引起的肾损害7.即刻和滞后毒性概念：即刻毒性：一次给药后在短时间内（24h）出现的毒性反应。滞后毒性：多次给药后，经一段时间才出现的毒性反应。肝脏毒性心血管系统毒性造血系统毒性神经系统毒性肾脏毒性15432（二）按作用靶器官分一、肝脏组织学及生理学基础（一）肝脏的组织学特点富有血管（入肝、出肝）肝细胞在代谢上起重要作用药物毒性的主要靶器官肝脏毒性1（二）肝脏的生理功能参于代谢（生化反应500种以上）、糖原储存、分泌胆汁、具解毒、吞噬、防御机能。药物的化学结构发生变化分两个步骤：第一步，在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。药物经过转化后，药理活性可能出现、增加、减弱或被灭活。失活占大部分。水合氯醛还原成三氯乙醇，毒性增强。第二步，药物或其代谢产物与体内的某些物质，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合，或发生甲基化或乙酰化。结合以上基团后，药物极性增加，水溶性增加，活性减弱或消失，同时也有利于排出体外。某些生物碱（士的宁、吗啡可蓄积肝脏，缓慢释放，减少中毒）脱氨作用：在肝内合成尿素排除二、肝毒性反应及其机制（一）肝毒性类型及机制1、肝坏死:肝细胞死亡、局灶性或弥漫性。氯仿、甲醇、四环素、氨甲碟呤、川楝子、黄药子、蓖麻子机制自由基学说(CCl4)：脂质过氧化破坏细胞内钙离子稳态共价结合学说：如对乙酰氨基酚经肝代谢活性物质与DNA或RNA或蛋白质形成共价键结合活性氧形成：P450在催化过程中,第二个电子被引入,产生过氧化氢,GSH大量消耗,细胞对活性氧的防御能力降低.2、类脂沉积症或脂肪肝(脂质5%)症状：轻度不易观察。肝重增加、体积增大、变硬、表面和切片滑腻、光镜可见细胞内大量脂滴、苏丹染色阳性。原因：酒精中毒、营养过剩或不足、中毒机制：脂蛋白的蛋白质部分合成受阻（高剂量四环素、乙硫酸）极低密度脂蛋白的磷脂部分合成受阻细胞内丢钾，脂肪的运输受阻3、胆汁淤积有肝外淤积、肝内淤积氯丙嗪、红霉素、雌激素、五色梅机制：毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排泌功能障碍胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成例：a–萘基异氢基酸脂（工具药）大鼠小鼠均可看到与剂量相关的淤胆改变。24-48小时有相应改变。4、肝硬化慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节（假小叶），引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。三种病理改变交错进行，肝小叶结构和血循环途径改建，肝变形变硬。四氯化碳（工具药）5、血管损伤（小静脉闭塞综合症）微小静脉内膜受损、炎症------静脉壁水肿坏死，血管壁纤维化、管腔堵塞。药物：砷、喹啉类生物碱、菊三七6、诱发肿瘤黄曲霉素、黄樟醚、千里光碱、苏铁苷、生物碱与亚硝胺结合物机制：使体细胞核DNA螺旋紊乱活泼双键、环氧结构—具烷化作用（二）药物性肝损害的易感性药物性肝损害与剂量关系直接作用（与剂量有关）宿主对药物的特异敏感性（与剂量无关）肝毒性发展的两个主要因素：混合功能氧化酶活性（将乙酰物水解，水解物以共价键与肝脏大分子结合）肝内谷胱甘肽含量肝脏对药物损伤的易感性肝脏对药物损伤的易感性：药物代谢、聚集机体对肝损伤的易感性三、中药的肝毒性1.引起肝毒性的中药姜半夏、桑寄生、蒲黄、光慈姑、天花粉或其