药品申报与审批

一、概述二、新药申报与审批三、仿制药申报与审批《药品注册管理办法》第四章～第九章新药申请的申报与审批仿制药的申报与审批进口药的申报与审批非处方药的申报与审批补充申请的申报与审批药品再注册（一）基本程序临床前研究申请新药临床研究（IND）递交申请SFDA批准临床试验I期II期III期临床前研究补充长期动物毒性新药申请（NDA）新药生产审批递交申请SFDA批准新药上市监测IV期临床试验ADR报告说明：基本程序主要对应三次报批，一个监测：1.报新药临床试验（研究用新药申请）：◦需准备材料：临床前研究的药理学、药效学、药代动力学、药学、质量标准、毒理学资料2.报新药生产（新药申请）：◦需准备材料：I、II、III期临床试验药理、药效研究、临床药代动力学研究、试生产条件下的提取工艺和制剂工艺研究，完成稳定性试验，补充必要的毒性研究资料。3.上市后的临床监测：需提供的资料：IV期临床试验资料，ADR报告4.转正申请：SFDA批准新药申请，同时发布该药品的注册标准（药品标准）和说明书。药品标准，试行期2年，试行期届满前3个月，申请人提出转正申请。国家药典委员会全面评审后，SFDA以《国家药品标准颁布件》的形式批准药品试行标准转正。（二）注册管理办法的主要特点1、特殊审批含义：系指药品注册过程中，国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，对经审查确定符合《药品注册管理办法》第四十五条及《中药注册管理补充规定》第三条规定的注册申请，在药品注册受理、现场核查、检验、审评、审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流。（《药品注册特殊审批管理规定》第二条）哪些新药申请可以实行特殊审批？（《药品注册管理办法》第四十五条）（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。（二）未在国内外获准上市的化学原料药和制剂以及生物制品（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病，并具有明显临床疗效优势的新药。（四）治疗目前尚没有治疗手段的新药。（主治病证未在国家批准的中成药［功能主治］中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。）体现了新物质导向与临床治疗价值导向并重。何时提出特殊审批：（一）、（二）项，在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日对其提交的申请资料予以确认。（三）、（四）项的，在申报生产时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。2、多单位联合研制新药的申请（第四十六条）应当由其中一个单位申请注册，不得重复申请联合申请，应当共同署名每个品种，包括同一品种不同规格，只能由一个单位生产药品批准文号只能对应特定的生产厂家若可多家生产，则表示SFDA对一个药品注册申请发出了多个批准文件，行为不具合法性防止不具研究能力的企业“搭顺风车”给上市监督和行政处罚带来极大不便3、对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请（第四十七条和第六十五条）①采用新技术，且具有明显的临床优势②申请人是具备生产条件的企业③不发给新药证书④靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊制剂除外厘清新药证书发放范围，明确了注册要求，实际上提高了简单改剂型申请的技术要求。4、取消批临床阶段的质量标准复核及样品复核检验（第三十六条，第五十二条）申请人可按拟定的标准自行检验委托药检所检验生物制品需SFDA指定的药检所检验药监部门保留对临床用样品的抽样权5、药品批准上市前需进行生产现场检查（第十六条、第六十条、第六十一条、第六十二条）由SFDA药品认证管理中心负责申请人在收到生产现场检查通知6个月内提出申请药品认证管理中心在收到申请后，30日内组织现场检查，并抽样，交药检所复核1、基本流程申请人完成临床前研究填写《药品注册申请表》向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书说明理由合格不合格5日内现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料提出审查意见出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心，通知申请人申报资料5日内生物制品3批30工作日内国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件90日特殊审批80日不完善20日批准不批准10日送达10日送达《药品注册申请表》所提交电子表格和打印表格需一致，打印表格需加盖骑缝公章省级药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，审查申报资料是否符合法定形式。省局现场核查：药物研制情况、原始资料，保证药品研制和样品的真实性、科学性和规范性，打击造假行为，确保药品的安全性。省药检所检验现场考核抽取样品，复核药品标准，避免送样存在的弊端，如伪造样品和试验数据。省局完成形式审查和现场核查后，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家药审中心。国家药审中心在90日内组织药学、医学和其他学科技术人员对申报资料进行技术审评。研究用样品制备规模和要求1.非临床安全性试验中试或以上规模的样品2.临床试验一般制剂：生产规模的样品有效成分或有效部位制成的制剂：中试或以上规模的样品一、基本流程申请人完成临床试验填写《药品注册申请表》向省级药监部门及中检所报送资料省局形式审查向中检所报送标准物质原料和资料受理通知书不予受理通知书，说明理由符合要求不符合要求5日内省局组织临床试验原始资料和现场核查；抽取3批样品药检所检验药品，复核标准初步审查申报资料提出审查意见提出复核意见现场核查报告申报资料报送国家药审中心，通知申请人发出标准复核通知30日内60日内国家药审中心技术审评要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料150日特殊审批120日不完善SFDA审批不予批准，发《审批意见通知件》通知申请人申请生产现场检查并告知局认证中心不符合规定符合规定申请人收到通知后6个月内向局认证管理中心提出申请局认证中心组织现场检查，核定工艺，并抽样1批药检所样品检验药品注册生产现场检查结果通知书国家药审中心形成综合意见30日内10日内SFDA审批SFDA发新药证书、《药品批准文号》审批意见通知件10日内符合规定不符合规定10日内二、说明申请人报生产时需准备的申报资料：①《药品注册申请表》②《药品研制情况核查报告表》③《药品研制情况申报表》④《药物临床研究批件》⑤中检所出具的对照品原材料检验回执单⑥申报资料目录⑦按项目编号排列的临床研究资料以及其他变更和补充资料，并详细说明变更的理由和依据药品认证管理中心在生产现场检查中的职责（第六十二条）：①对样品批量生产过程等进行现场检查②确定核定的生产工艺的可行性③在生产过程中抽取1批样品（生物制品3批）在生产中抽样，“静态”变为“动态”改变了原《办法》只抽样不看生产过程、不验证生产工艺的做法，保证了科学性和有效性设立新药监测期的目的：①保护公众健康②对新药的安全性、质量可控性继续监测③代替原有的新药行政保护制度新药监测期时限：根据不同品种不超过5年－－第六十六条对进入监测期药品的要求：①考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况②药品生产企业每年向所在地省级药监部门报告③出现严重质量问题、不良反应需及时向所在地省级药监部门报告，药监部门应立即组织调查，并报国家局备案④必须在3年内组织生产⑤监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口－－第六十七条、第六十八条、第六十九条、第七十一条分组设计（根据指导原则进行实验设计，并作PPT，于最后一堂课各组派代表上台讲解，各组成绩纳入平时考核成绩）No.1若申报盐酸二甲双胍缓释片，属于化学几类新药？若申报临床，需要报送哪几类资料，若申报生产，需要报送哪几类资料？（1位同学）No.2资料2（需要提供哪些证明性文件，1位同学）No.3资料3（简要写出立体依据，4位同学合作）No.4资料7(其制剂工艺，5位同学合作)No.5资料10（简要设计质量研究所需要做的工作及采取的方法，5位同学）No.6资料14（简要设计稳定性试验及检测指标，5位同学）No.7资料16（简要总结药理毒理研究文献资料，5位同学）No.8资料28（简要总结国内外相关的临床试验资料及文献资料，5位同学）No.9资料29（简要设计人体相对生物利用度试验方案，5位同学）（一）什么是仿制药仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。－－《药品注册管理办法》第十二条“国家标准”－－国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括《中华人民共和国药典》、药品注册标准、其他药品标准。范围：中药－9类，化学药－6类，生物制品－15类区别与“模仿药”（MeToo药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。如：西咪替丁－－H2受体阻断剂MeToo药：雷尼替丁、法莫替丁……“模仿药”需按新药申报（二）申请人资质1.持有《药品生产许可证》、GMP证书的药品生产企业2.申请的药品与《药品生产许可证》载明的生产范围一致3.新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后方可提出仿制药注册申请4.新药监测期已届满5.专利期届满前2年（三）仿制药申报限制1.新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种保护期内的品种2.在中国专利期届满前2年可提出申请3.正式授予国家保密的品种（四）仿制药的申报要求1.基本原则：同质性（药学等效、生物学等效）可替代性择优性仿品种而不是仿标准！2.根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标准的一致性。◦仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。3.措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）药学等效评价：①相同的活性成分②相同的剂型③相同的给药途径④相同的剂量规格或浓度⑤相同的质量－－主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被仿药一致⑥外形、辅料、包装等方面可不同生物等效性评价：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。口服固体制剂：生物等效性试验－－18-24例需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少为100：至少100例生物制品：III期临床试验适宜的质量控制措施①原料药、辅料的质量②制剂的处方工艺③经验证的生产工艺④可接受的质量标准重点关注被仿对象的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。选择：①首先原研企业②其次是通过比较，择优选取（五）仿制药申报资料1.《药品注册申请表》2.《药品研制情况申请表》3.申报资料目录4.按项目编号排列的申报资料（六）基本申请流程填写《药品注册申请表》向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样省局形式审查发受理通知书发不予受理通知书说明理由合格不合格5日内省局药品认证中心申请生产现场检查现场核查研制情况、原始资料药检所检验样品、复核标准初步审查申报资料出具药品检验报告现场核查报告报送国家药审中心，通知申请人申报资料5日内抽样3批30工作日内生产现场核查5日内生产现场检查报告省局审查资料提出审查意见符合规定不符合规定发《审批意见通知件》国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核要求申请人在4个月内一次性补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料SFDA审批临床试验批件审批意见通知件160日不完善20日批准不批准