免疫调节

医学免疫学免疫调节免疫调节*免疫调节(immuneregulation)免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,并在遗传基因的控制下,完成免疫系统对抗原的识别和应答。主要内容一、基因水平的调节二、分子水平的调节三、细胞水平的调节四、独特型网络的调节五、神经-内分泌-免疫调节网络六、群体水平的调节第一节基因水平的调节一、MHC对免疫应答的调节(一)MHC对T细胞的调节*调节T细胞发育*调节T细胞识别抗原(二)MHC对B细胞的免疫调节*调节B细胞活化二、非MHC基因的免疫调节1.MHC对T细胞发育的调节*前T细胞在胸腺中表达TCR后，经历阳性选择和阴性选择而分化成熟。*阳性选择阴性选择获得MHC限制性实现中枢耐受保证T细胞以MHC限制性的方式识别抗原(1)MHCII类分子对Th细胞TCR识别抗原的调节*TCR仅识别APC表面的抗原肽-MHC复合物*APC表达MHC分子的型别和水平影响T细胞活化2.MHC对T细胞识别抗原的调节（2）MHCI对CTL识别抗原的调节CTL杀伤靶细胞受MHCI类分子型别的限制（二）MHC对B细胞的免疫调节B细胞的MHCII类分子向Th细胞提呈抗原肽,Th细胞活化后,为B细胞激活提供第二信号及细胞因子，T、B细胞的相互作用也受MHC型别的限制某些非MHC基因也可直接调节机体免疫应答*某些基因可调节M和嗜酸性粒细胞功能，从而影响机体对相关抗原的应答。*lpr基因表达可抑制Fas/FasL介导的凋亡，可导致某些自身免疫病的发生。二、非MHC基因的免疫调节作用第二节分子水平的调节一、抗原的调节作用二、抗体的调节作用三、免疫复合物的调节作用四、补体的调节作用五、激活或抑制性受体的调节作用(1)不同性质的抗原诱导的免疫应答类型不同•蛋白质抗原激发体液和细胞免疫应答,诱导抗原类别转换及亲合力成熟，产生记忆反应•多糖及脂类抗原不能诱导T细胞应答,诱导体液免疫不依赖于T细胞，主要产生IgM•核酸（DNA/RNA)一般难以诱导免疫应答（一）抗原特性决定的免疫调节——抗原刺激是诱发特异性免疫应答的前提（2）抗原剂量、接种途径和理化性质可改变免疫应答性质和强度•抗原剂量小剂量/大剂量抗原T细胞耐受适中剂量抗原有效诱导免疫应答•接种途径皮内/皮下接种激发免疫应答静脉/口服接种诱导耐受•理化性质聚合状态的蛋白质单体颗粒性抗原可溶性抗原抗原给入途径对免疫应答的影响气雾吸入可致鼠EAE脑炎的免疫耐受(1)结构相似的抗原具有相互干扰特异性免疫应答的作用。(2)改变抗原多肽结构其与特异性TCR的亲和力显著下降，第一信号传递受阻；即使存在第二信号，也不能启动TCR介导的信号传导；相关T细胞不能被激活。（二）不同抗原之间的竞争性调节抗原多肽结构改变对免疫应答的影响二、抗体的免疫调节（一）抗体的直接免疫调节作用—以发挥负调节作用为主,可能机制:*抗原封闭*可溶性抗体或抗独特型抗体的受体交联(receptorcross-link)（二）抗体的间接免疫调节作用*调理作用、激活补体、形成抗原-抗体复合物抗体封闭抗原的作用可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答抗体介导的受体交联受体交联:抗体Fc段与FcgRII-B结合，Fab段与抗原表位结合，从而介导FcR和BCR交联，启动抑制性信号，抑制B细胞活化和抗体产生，发挥负调节作用。三.免疫复合物的调节作用正向调节负向调节四、补体的调节（一）介导调理作用•FDC表面C3bR捕获C3b-Ag-Ab复合物持续激活B细胞•BCR共受体复合物中的CD21(CR2)可与C3d,Ag形成Ag-C3d-CD21-BCR交联对B细胞活化起共刺激作用（二）介导炎症反应•清除抗原异物降低抗原水平下调免疫应答•促进APC吞噬抗原促进抗原提呈上调免疫应答B.C3b-Ag-Ab复合物持续激活B细胞A.Ag-C3d-CD21(CR2)-BCR交联对B细胞活化的共刺激作用补体对B细胞应答的调节作用五、激活性受体或抑制性受体的调节作用(1)激活受体（正调节）胞内段含ITAM基序启动免疫细胞活化(2)抑制性受体（负调节）胞内段含ITIM基序抑制免疫细胞活化激活性受体或抑制性受体的调节作用免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcgRⅡ-BT细胞TCRCTLA-4,KIRNK细胞CD16，DAP12KIR,CD94/NKG2肥大细胞FcRⅠFcRⅡ-B,gp49B1免疫细胞的激活性受体和抑制性受体CTLA-4和FcR分别为T细胞和B细胞表面主要的抑制性受体。一、APC的免疫调节作用APC摄取、处理、提呈抗原是诱导免疫应答的前提。APC表达的MHC分子和共刺激分子是参与抗原递呈的关键分子•成熟DC、激活的巨噬细胞和B细高表达MHC分子及共刺激分子可有效递呈抗原，启动免疫应答；•未成熟DC、静止巨噬细胞和初始B细胞不能有效表达共刺激分子不能激活T细胞，甚至导致T细胞耐受第三节细胞水平的免疫调节二、T细胞的免疫调节作用*特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）作用取决于机体病理生理状况、T细胞所处微环境（细胞因子组成、膜分子表达、靶细胞类型等），可发挥正、负免疫调节作用。*免疫偏离（immunedeviation）:Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。意义:Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；Th1/Th2平衡是维持机体生理稳定的重要机制。免疫偏离Th1/Th2细胞的免疫调节作用三、B细胞的调节作用•作为APC调节免疫应答的启动、识别阶段；•分泌的特异性抗体可直接/以抗原抗体复合物形式调节免疫应答。四、NK细胞的调节作用•可显著抑制B细胞分化及产生抗体；•某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞；•可释放细胞因子(IL-2、IFN-）而增强T细胞功能。五、细胞凋亡的调节作用（一）细胞凋亡的正向免疫调节作用•靶细胞破裂或凋亡—启动针对细胞抗原的免疫应答的前提。例如：a.肿瘤cell凋亡(+)APC对肿瘤抗原的捕获、处理和递呈b.某些免疫细胞（如DC）可诱导肿瘤cell凋亡(+)抗肿瘤应答（二）细胞凋亡的负向免疫调节作用•活化诱导的细胞死亡（AICD):活化的免疫细胞通过其表面FasL与自身或旁邻细胞表面Fas结合，介导靶细胞凋亡。•意义：使已发生特异性克隆扩增的T细胞数量迅速下降，从而发挥重要的负调节作用。•若Fas和FasL基因发生突变负反馈调节发生障碍导致病理性损害和疾病。细胞凋亡介导的负反馈免疫调节作用AICDPCDAICD的意义通过Fas/FasL清除活化的T/B细胞克隆，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。第四节独特型网络的免疫调节一、独特型网络的概念及其形成•抗原可刺激免疫系统产生特异性抗体。较大数量、结构均一的Ig又可作为抗原在自身体内诱生抗抗体。TCR、BCR（Ig）的可变区的独特型（Id）也可刺激机体产生抗抗体，即抗独特型抗体。•独特型及抗独特型抗体:存在于Ig、TCR、BCR分子中,与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位（即独特位，idiotype）的集合。针对独特型的抗体（Ab2）称为抗独特型抗体（AId）。•独特型分布：Fab段的CDR和FR区※针对FR区独特型的AId—型（Ab2）；与Ab1结合后阻止Ab1与抗原结合※针对CDR区独特型的AId—型（Ab2），结构与抗原表位相似，能模拟抗原结合Ab1，为体内的抗原内影像（internalimage）独特型网络学说（1974，Jenne)体内的T、B细胞通过独特型和抗独特型相互识别，形成具有正负调节作用的网络，故免疫应答保持相对平衡。独特性网络的免疫调节•Ab2：负反馈因子，可抑制Ab1分泌并负调节抗原特异性淋巴细胞克隆应答。•Ab2：正反馈因子，可作为抗原内影像，模拟抗原，增强和放大抗原的免疫效应。Anti-anti-idiotypeantibodyUseanti-idiotypeantibodyasinjectablevaccineBindsandneutralizesvirusAnti-idiotypeantibodyAnti-anti-idiotypeantibodyAnti-anti-idiotypeantibody研制抗独特型疫苗适于某些不易获得其抗原成分的病原体，或难以精确分离纯化抗原的肿瘤组分。第五节整体水平的免疫调节*神经递质/内分泌激素、受体和免疫细胞及免疫分子间形成复杂的调节网络→在整体水平对免疫应答发挥调节作用。神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。一、神经、内分泌系统对免疫应答的影响•免疫细胞表达多种神经递质（如肾上腺素）和激素受体*免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；*免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。二、免疫系统对神经、内分泌系统的影响•细胞因子作用于神经/内分泌系统，传导信息，调节神经/内分泌系统功能。*IL-2（-）Ach释放；TNF-α（+）星形胶质细胞表达脑啡肽；IL-1R广泛分布于中枢神经系统；*多种细胞因子上调或下调激素合成。第六节群体水平的免疫调节一、BCR及TCR库多样性与免疫调节*BCR、TCR多样性是在群体水平显示免疫调节的遗传学机制。*BCR、TCR多样性→形成库容量极大的受体库和克隆储备*特定抗原进入机体→选择表达相应TCR或BCR的细胞克隆→克隆增殖→区分出高应答或低应答的特异性克隆→不同种群/群体对不同抗原的应答及强度各异。二.MHC多态性的免疫调节•MHC具有高度多态性，众多MHC等位基因产物的抗原结合槽的氨基酸组成各不相同决定其选择性递呈某些抗原肽，且结合的亲和力各异，从而在群体水平实现对免疫应答的调控。*个体所携带的MHC等位基因型别不同其编码的MHC分子结构也不同；*若特定MHC分子抗原结合槽可抗原肽结合产生应答，反之则不产生应答；*若特定MHC分子的抗原结合槽可与抗原肽呈高亲合力结合高强度应答，否则仅介导低强度应答。