中国血液透析患者丙型肝炎病毒感染的现在与前瞻

汪年松上海交通大学附属第六人民医院肾内科2016年2月，陕西省镇安县医院26名血透患者被感染丙肝因医务人员违反操作规程而导致的院内感染血透室丙肝感染事件2009年11月，安徽霍山19名血透病人感染丙肝事件2010年1月，安徽省宜城医院15名血透患者因院内感染感染丙肝2011年8月，河南省新安县人民医院透析患者感染丙肝事件2014年，美国田纳西州的一家肾透析中心爆发丙型肝炎病毒感染，9名透析患者感染血液透析感染丙肝事件为何频繁发生？目录透析患者感染HCV流行病学透析患者HCV感染的诊断透析患者感染HCV的预防透析患者感染HCV的治疗小结WHO.WklyEpidemiolRec.2000.全球丙型肝炎病毒（HCV）感染超过2亿人次（3%），是仅次于乙型肝炎病毒的传染性肝病地域差异大我国HCV感染率在2.5%-10%，1000万3%(14省)2～3%(11省)2%(6省)新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995）Li,P.K.&Chow,K.M.(2011)Infectiouscomplicationsindialysis—epidemiologyandoutcomesNat.Rev.Nephrol.2011.194上海我国HD患者肝炎感染现状2009年一项纳入43个研究的荟萃分析发现，我国HD患者平均HCV感染率为44.1%2011年北京CDC调查显示：由于预防措施的有效执行，血透患者HCV的感染率明显降低。北京20家医院共2120名HD患者抗HCV（6.1%）、HCV-RNA（4.6%）SuYetal.JMedVirol.2013主要经血液传播经输血和血制品传播经破损的皮肤和黏膜传播是目前最主要的传播方式性传播：特别是HIV者感染HCV的危险更高母婴传播中国丙型肝炎防治指南，2015院内交叉感染是主要的原因血透机污染血透室工作人员透析器复用输血或血液制品的使用其它：共用注射药品，穿刺等污染，不及时更换手套,洗手、血液污染的被服等透析相关HCV感染主要途径目录透析患者HCV感染的诊断肝酶检测因HD患者转氨酶水平低于正常人，即使合并肝炎者ALT、AST水平也可在正常范围内，但是要高于未感染肝炎的HD患者ALT水平并不能反映肝脏疾病的严重程度。血透患者合并HCV感染时，如同时存在ALT明显升高，提示有慢性肝组织损伤其他：谷胺酰转肽酶、碱性磷酸酶、PTH（丙肝本身可造成肝性骨质营养不良）Fabrizi.ISRNNephrology.2013HCV感染的诊断与检测HCV诊断问题第3代EIA试验95%敏感性和特异性核酸检测法（NAT）检测HCV-RNA＜10IU/mlESRD病人病毒量范围100,000IU/ml中国丙型肝炎防治指南，2015HCV抗体HCV-RNA解释阳性阳性急性或慢性HCV感染阳性阴性曾HCV感染缓解或急性HCV感染期病毒血症低阴性阳性早期HCV感染免疫缺陷患者慢性HCV感染HCV-RNA假阳性阴性阴性无HCV感染推荐HCV基因型检测以指导选择更为恰当的抗病毒治疗方案（ClassI,LevelA）对所有HCV感染者均应使用肝活检、影像和非侵入性标志物评估肝纤维化进展程度以帮助选定合适的抗HCV治疗的方案以及决定是否开始其他筛查措施（如肝癌的筛查）（ClassI,LevelB）美国肝病学会、美国感染病学会关于丙型肝炎的检测、管理和治疗的建议，2015CKD血透患者从其他中心转诊患者,每6-12月检测一次HCV检测酶免疫法核酸检测ALT/AST如果暴露2-12周检测考虑病毒感染异常正常—+++——低流行区高流行区KidneyIntSuppl,2008必须检测HCV的CKD人群：CKD5期接受维持性血液透析和等待肾移植的患者血透患者HCV检测：血透患者应该在首次透析或从其他透析中心转入时检测HCV血透患者出现不可解释ALT升高，应该用NAT法检测HCV如血透中心新出现HCV感染，怀疑医源性的，那么中心所有可染能被传的患者都应该进行NAT检测KidneyIntSuppl,2008肝活检是评价肝损伤程度最直接、最准确的方法唯一的检测组织学方法—与非ESRD患者的风险相当推荐肝活检后无肝素透析—肝活检前后均行无肝素透析—均无有对照的临床试验证据血透在肝活检患者前应充分透析，应尽可能避免应用肝素（CLASSⅠ，LevelC）PamaSetal.ClinGastroandHepatol2007;6:1316Rockeyetal.Hepatology2009;3:1017-1044目录透析患者感染HCV的预防透析患者HCV感染的预防与监测欧洲血液透析指南所有开始血液透析治疗患者须进行HCV抗体筛查试验（证据水平：A级）建议每6个月进行HCV抗体复查（证据水平：C级）ERBP.NephrologyDialysisTransplantation200924:719透析患者HCV感染的预防与监测欧洲血液透析指南透析中心应采取充分预防措施每次治疗结束后对机器、仪器及物品表面进行清洁消毒避免患者间共用物品注意手的清洁消毒并经常更换手套使用防护面具和眼镜（证据水平：C级）ERBP.NephrologyDialysisTransplantation200924:719透析患者HCV感染的预防与监测欧洲血液透析指南除了一般性预防措施外，在HCV感染率高的透析中心，建议HCV感染患者应在隔离间由专人操作进行透析治疗（证据水平：C级）ERBP.NephrologyDialysisTransplantation200924:719KDIGO—避免HCV在血透中心传播（2011）1.透析中心应该确保执行和严格遵守感染控制程序，以避免血源性传播病原体，包括HCV（强）2.感染控制程序中应包括卫生预防措施，这可以有效避免血液或者被血液污染的液体在患者间传播，传播方式可以是直接传播或者通过污染的设备及医疗物品（强）不推荐将HCV患者隔离以替代严格血源传播感控措施。(弱)不推荐HCV感染患者专用透析机。(中)透析器复用中心在HCV患者透析器复用不可避免下,建议HCV感染患者的透析器在严格遵循感控措施下复用。(弱)建议对血透中心进行整体的常规感染控制措施监测。(弱)隔离管理丙型肝炎病毒阳性透析患者的指南血液净化标准操作规程（2010）血透中心肝炎分区要求血液净化室（中心）应该合理布局，清洁区和污染区及其通道必须分开；丙型肝炎患者必须分区分机进行隔离透析，并配备专门的透析操作用品车；感染患者使用的设备和物品如病历、血压计、听诊器、治疗车、机器等应有标识；护理人员相对固定；陈香美，等.2010.3血液净化标准操作规程（2010）血透患者丙肝监测新入血透患者或由其他中心转入的患者须在治疗前进行丙肝的相关检查；HCV抗体阳性者，应进一步行HCV-RNA及肝功能指标的检测，保留原始记录，登记患者检查结果；长期透析的患者应该至少每6个月检查丙肝病毒标志物1次；保留原始记录并登记；陈香美，等.2010.3血液净化标准操作规程（2010）血透患者丙肝监测血透患者存在不能解释的肝脏转氨酶异常升高时应进行HCV-RNA定量检查。如有患者在透析过程中出现丙肝阳性，应立即对密切接触者进行、丙肝标志物检测。对于怀疑可能感染丙肝的患者，如病毒检测阴性，其后1～3月应重复检测病毒标志物。陈香美，等.2010.3血液净化标准操作规程（2010）告知患者血液透析可能带来血源性传染性疾要求患者遵守血液净化室（中心）有关传染病控制的相关规定如消毒隔离、定期监测等签署透析治疗知情同意书，透析器复用患者应同时签署透析器复用知情同意书建立患者档案，在排班表、病历及相关文件中对乙肝和丙肝等传染病患者做明确标识陈香美，等.2010.3血液净化标准操作规程（2010）医务人员肝炎病毒感染监测及防范工作人员应掌握和遵循血透室(中心）感染控制制度和规范对血液净化中心工作人员应定期进行乙肝和丙肝标志物监测。对于乙肝阴性的工作人员建议注射乙肝疫苗陈香美，等.2010.3陕西血透室丙肝感染事件的罪魁祸首到底是什么世界各国透析患者HCV感染比例，即使透析质量最高的日本，透析患者中HCV阳性的比例都高达20%。血透患者是丙肝的高发人群。背景：2012年11月，美国一家透析中心6名血液透析患者被诊断为HCV感染目的：调查HCV感染爆发的原因研究经过：血透之初均行HCV抗体检查每月查肝功能，肝功能异常者进一步查HCV抗体HCV感染者查明后进行透析室物体表面污染物检查HCV感染者经基因检测有4簇聚集倾向，与曾经在该透析中心的HCV患者对比，同源性达99.66%透析室物体表面HCV蓝星血迹显示剂阳性的部位包括：键盘、血压计袖带、酸碱池、等候室椅子、水池NguyenDB,etal.InfectControlHospEpidemiol.2016.结论高度重视手卫生规范药物的准备和管理加强血管通路的护理关注环境卫生学的清洁消毒维持性血液透析患者感染丙型病毒性肝炎150个月随访研究（1998年6月-2010年6月）我们的经验长期随访和评价维持性血液透析患者感染丙型肝炎病毒(HCV)的阳转率和危险因素目的随访1998年6月-2010年6月在本院进行血液透析的患者共检测2465例次血透患者采用ELISA法每隔6月在同一实验室检测患者抗-HCV情况方法1263例开始血透的患者抗-HCV阳性40例(3.2%)11例有肾移植史12例由外单位转入等待肾移植，均有血透史17例患者是初次进行血透进入本院新病例血透前抗-HCV检测情况1998年-2010年HCV感染率变化时间丙肝阳性率随透析时间延长而递增我院血透患者透析时间与丙肝阳性率的关系透析环境对HCV传播有影响,可能一方面通过共用透析机，一方面是由于未隔离阳性患者严格的消毒，尤其是隔离措施，对降低HCV感染和阳转有重要作用输血及血制品应用史仍是感染的危险因素提示目录透析患者感染HCV的治疗最近研究对1996年-2011年间12个国家中的近5万名血透患者中4735例合并HCV感染的患者，发现极少患者接受了抗病毒治疗与未接受治疗者相比，抗病毒患者死亡明显降低（OR=0.47）Goodkinetal.AmJNephrol.2013;38(5):405-4122014年欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南丙型肝炎治疗的演化过程2345HCV基因组的阐明联合利巴韦林后，疗效提高Peg-IFN-疗效更佳普通IFN治疗疗效欠佳Peg-IFNα联合利巴韦林已成为治疗丙肝的金标准？？119892006在直接抗病毒药物（DAAs）上市之前，标准治疗是聚乙二醇干扰素加利巴韦林（PR方案），可用于所有基因型HCV感染，但毒副作用大、疗程长，治愈率较低如果患者有绝对禁忌症，应考虑使用以直接抗病毒药物（DAAs）为基础的方案（A1）中国丙型肝炎防治指南，2015近2年来，直接抗病毒(DAA)的小分子口服药物在丙肝治疗上取得了突破性进展，在缩短疗程和提升治愈率的同时，副作用也大大降低既往PR方案治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗（A1）中国丙型肝炎防治指南，2015DAAs价格昂贵！中国尚未上市！中国丙型肝炎防治指南，2015血透感染HCV的治疗方案虽然有研究发现对于HCV感染的HD患者PEG-IFNα联合RBV治疗有更高的SVR，但是这些研究纳入患者少，质量普遍不高，异质性极大，且副反应发生率高目前美国、欧洲、日本指南对HD患者均没有推荐对HD患者进行联合治疗，需进一步研究GordonCEetal.AmJKidneyDisease,2008;52:811-825Fabrizietal.JViralHepat.2011Jul;18(7):e263-9.血透患者HCV感染的治疗建议(美国丙型肝炎治疗指南)美国肝病学会、美国感染病学会关于丙型肝