粒细胞缺乏症患者发热时的抗感染治疗

粒细胞缺乏症患者发热时的抗感染治疗血液内科谢莉萍一：定义1、发热：单次口测体温38.0°C〜38.5°C，并可以排除环境因素的影响。注意：粒细胞缺乏症患者没有发热，但有感染的症状如腹痛，肛周疼痛时，也应考虑患者有急性的感染。2：粒细胞缺乏症中性粒细胞记数（ANC）500个/ul或ANC1000个/ul并预计在48小时后将500个/ul.二、粒细胞缺乏症患者发热时的临床特点1.有发热症状的粒细胞缺乏症的患者中至少一半以上的病人有确切的或隐匿的感染灶。2.中性粒细胞记数小于100个/ul患者中至少1/5的病人有菌血症。3、在严重的粒细胞缺乏症的病人，炎症的症状和体征可能都不明显或缺乏，尤其是伴随有贫血的病人。4、病原学1）初始感染的病原体主要是细菌和病毒常见的革兰氏阳性菌：凝固酶阴性的葡萄球菌，草绿色链球菌，肠球菌，金黄色葡萄球菌常见的革兰氏阴性菌：大肠埃希氏菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌病毒：单纯疱疹病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒，甲型、乙型流感病毒2）继发感染的病原体：对抗生素耐药的细菌，真菌，特殊的病毒。继发感染的病原学诊断难度大，而且继发感染的治疗效差，死亡率高。与感染相关的死亡主要由继发感染引起。三、初始评估1、采集病史：注意询问旅游史，宠物接触情况，结核接触史，血液制品使用史，近期抗生素使用史，家庭成员是否有类似症状。2、查体：应着重检查消化道、腹股沟、外阴部、肛周区、肺部、鼻窦、耳道、皮肤、血管置管处。•3、实验室/放射学检查•A．全血细胞记数•B．肝、肾功能，电解质•C．胸部X线片•D．血氧饱和度•E．尿常规4、血细菌、真菌培养Ａ．抽血量国际上并没有明确的规定，但抽血量对培养结果的阳性率影响明显。一般情况主张为20~40ml。Ｂ．穿刺点外周静脉或/和中心静脉置管处有助于判断中心静脉置管处有无感染5、缺乏相应临床症状时鼻前庭、咽喉部、大小便培养临床意义不大。但在出现临床症状时培养出的阳性结果有助于感染的全面控制。四、评估目的1、辨别感染灶和病原菌A口腔黏膜B鼻前庭/鼻窦C食道D腹部（肝脏、肠道）E静脉通路F肺部2、评估粒细胞缺乏症患者在发热期间发生严重并发症的危险度针对癌症患者支持治疗的多国协作组织于2000年制定的多国协作组织评分标准（MASCC-危险评分系统）MASCC-评分系统1.病人年龄：≧60岁或60岁2.发热时所在的地点：院内？院外？3.临床症状或体征：没有？严重？4.有无下列临床体征：脱水？合并真菌感染？低血压？COPD？1）低危病人院外病人（开始发热时）实体肿瘤患者粒细胞缺乏持续时间小于7天临床症状平稳肝肾功能正常病人没有未得到控制的癌症MASCC评分≧21分2）高危病人A住院病人B肝肾功能异常或临床症状不稳定C肿瘤控制欠佳或进展期肿瘤患DMASCC评分21分E骨髓移植术后病人F临床表现有肺炎或多重感染征象的患者G持续粒细胞缺乏患者（小于100个/ul持续7天）作用1.帮助医生确定病人是否能安全地在院外治疗，治疗方式是口服还是静脉给抗生素。2.帮助医生在临床上预测患者的病情转归、并发症的发生率、死亡率等3、评价有无万古霉素使用指针A.严重的、有明显临床症状的血管置管相关性感染。B.有确切的粘膜损伤，并对青霉素耐药的草绿色链球菌高度易感。C.多次血培养结果都为G+菌者D.培养出有β-内酰胺酶耐药性的肺炎球菌或耐甲氧西林的金葡菌E有低血压或严重休克并且尚不明确致病菌类型的患者F接受了预防性的环丙沙星或复方新诺明治疗的患者这些广谱、针对G+菌、兼顾G¯菌的抗生素的使用使继发感染的机会大大增加。注意：治疗开始后2~3天应重新进行评估，如果不能找到确切的G+菌，则应停止经验性地使用万古霉素。五、初始经验性抗感染治疗（一）需要初始治疗的原因1.感染的粒缺病人在临床表现上与非感染病人鉴别困难，现有的诊断性实验不能迅速、有效、高敏地区分发热的原因：感染因素？非感染因素？2.粒细胞缺乏症患者的感染死亡率高在患者出现感染征象开始阶段就应该经验性地使用大剂量广谱抗生素，而选择适当的初始治疗方案可以有效控制病情，减轻副反应。（二）初始治疗前应注意以下问题1.可能引起感染的常见病原体2.潜在的感染部位3.从同一医院相似病人身上分离出的病原体的药敏结果4.广谱抗菌素的活性5.已经存在的器官功能衰竭6.病人的药物过敏史7.先前使用过的抗生素情况8.感染相关合并症的风险评估（三）推荐的初始治疗用药方法口服：环丙沙星500mgpotid+阿莫西林/棒酸钾500mgpotid青霉素过敏者改为克林霉素静脉输注：1、单药治疗碳青霉烯类（如：泰能、美罗培南）或广谱抗假单孢菌类头孢菌素（如：头孢他啶、马斯平）选择单药治疗前应了解院内细菌的耐药性。最近有研究表明部分G-菌对头孢他啶或马斯平耐药。2.双药治疗1）氨基糖苷类+抗假单孢菌青霉素（加或不加β-内酰胺酶抑制剂）2）氨基糖苷类+抗假单孢菌头孢菌素3）环丙沙星+抗假单孢菌青霉素4）两种β-内酰胺类抗生素联用3.单药/双药联合万古霉素1）根据欧洲肿瘤研究与治疗协会进行的一项大样本、前瞻性随机对照研究表明，经验性地使用万古霉素可以减少发热的天数，但不能增加病人的存活率，而且会增加肝肾功能损害。2）经验性地使用万古霉素仅适用于有G+菌高度感染可能的患者六、初始治疗后的再评估和后续治疗（一）再评估的内容1.感染部位2.病原菌3.病人对初始治疗的反应性4.病人粒细胞回升时间评估（二）再评估后的治疗及治疗时间1、初始治疗3-5天后后体温恢复正常1）病原学明确：低危或高危组均按病原学调整用药，原则上用药时间持续至中性粒细胞500个/ul，可考虑停药。具体可依据感染部位及病原学估计治疗时间。皮肤、黏膜感染者：4-7天败血症（没有心内膜炎）：病原体为G+菌7-14天病原体为G-菌7-14天金葡菌14天酵母菌≧14天鼻窦炎：14-21天肺炎：14-21天真菌感染（霉菌、酵母菌）：持续治疗直到临床、微生物检查、放射学检查均提示感染已控制病毒感染单纯疱疹病毒：7-10天阿昔洛韦或伐昔洛韦水痘-带状疱疹病毒：7-10天阿昔洛韦或伐昔洛韦巨细胞病毒：21天更昔洛韦（有肺炎时加静脉用免疫球蛋白）膦甲酸（用于对更昔洛韦耐药的巨细胞病毒、对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒和由更昔洛韦诱发的粒缺病人）2）病原学不明确低危组：口服药物后无并发症，继续原治疗。静脉用药后无并发症，48小时后成人改口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸钾。高危组：没有并发症，继续使用相同的静脉抗生素。治疗持续时间ANC连续2天100/ul,没有明确的感染灶,且培养为阴性结果，体温正常24h后停用抗生素治疗。ANC〈500/ul，没有并发症，体温正常5-7天后停止治疗2.初始治疗后仍发热（3-5天后）1）病原学明确：考虑耐药菌？继发感染？血药浓度、组织药物浓度不够？严重的粒细胞缺乏？根据病原学使用药物，并可考虑粒系集落刺激因子或粒巨噬系集落刺激因子，粒细胞输注。2）病原学不明确A临床表现平稳：继续抗生素治疗；如果没有万古霉素使用指针，停用万古霉素；发热超过5天使用两性霉素B。B临床表现不平稳：加用两性霉素B；加强针对革兰氏阴性杆菌抗生素使用；加用万古霉素治疗持续时间ANC100个/ul2天或ANC500个/ul4-7天后停药，再评价。ANC500个/ul继续治疗2周，如果没有感染部位并且临床表现平稳可考虑停药治疗的持续时间应考虑个体化原则、中性粒细胞的恢复、快速控制病人的体温、特殊的感染部位、感染的病原体及病人潜在的基础疾病等因素的影响。谢谢！