药监新政与仿制药发展策略

药物制剂的创新与国际化吴传斌教授中山大学药学院2010.7.26药监新政与仿制药发展策略国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见国发〔2015〕44号2015年08月18日发布药监新政之五个目标仿制药积压源头：“产能特大”中小微药企、研发型药企、科研院所、进口药品2013年新申报的ANDA申请共2427个已有批准文号20个以上的药品有1039个申请，占2013年ANDA申报量的42.8%（2012年为60.7%）；已有批准文号10个以内的ANDA申请932个，占2013年ANDA申报量的38.4%（2012年为20.6%）。埃索美拉唑、阿托伐他汀钙、氯吡格雷、恩替卡韦、法舒地尔、头孢地尼、氨溴索和莫西沙星等超100家：阿齐沙坦、罗氟司特、布洛芬(注射剂)、鲁拉西酮等23个品种超50家89X(20-49)5/16.8万消化措施:“九不批准五加快”增员增效、建立地方审批分中心下放权限、购买服务、简化临床机构资格认定新GMP认证同品种集中审评临床资料核查限制多次补充资料限制仿制药重复申报“生物等效性实验”备案制清理批准文号：国内批准文号16.7万个，化药：63%；中药36%，生物药1%；进口批准文号4200个，化药87%，中药2%，生物药449个。对批准文号在有效期内未上市，不能执行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的，不予再注册，文号到期后予以注销。2015－2018期间，完成2007年10月1日前批准的化药仿制药口服固体制剂，涉及品种300个，17897个批准文号，企业1883家。2015年7月16日CFDA已公布注销注射用氯唑西林钠等76个品种，其中34个是文号有效期届满未再注册。不良反应及疗效不明确的中药，特别是中药注射剂的再临床评价也将面临注销风险；通过一致性评价的品种超过3家，不再考虑未通过品种的招标、医保；重大疾病：恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、精神性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、重大病毒感染性疾病以及其他常见病和多发病（呼吸系统和消化系统疾病等）等10类（种）。化学药：重点针对神经精神系统疾病、代谢系统疾病、肿瘤靶向及免治疗、肺动脉高压及慢性阻塞性肺病等新机制和新靶点药物品种研究。中药：重点支持开展临床优势突出的创新中药。生物药::新结构抗体、双特异抗体、抗体偶联药物，全新结构蛋白及多肽药物，生物类似药；具备新技术、新工艺制备新型疫苗，联合疫苗及治疗疫苗等。临床急需的仿制药、首仿药、国内外同步注册的仿制药、儿科专用药优先审评1.帕拉米韦氯化钠注射液，重度甲型或乙型流感病毒感染治疗药物；（创新）2、环丝氨酸胶囊，是合成的广谱抗菌药品，对耐药结核有效并不易产生耐药；3、吗啉硝唑氯化钠注射液，抗厌氧菌药品；（创新）4、甲磺酸伊马替尼片和胶囊，是目前国际公认治疗慢性髓性白血病的一线治疗药物达沙替尼片；阿瑞匹坦胶囊；依维莫司片；5、帕立骨化醇注射液；苯甲酸阿格列汀片；利格列汀片；6、达比加群酯胶囊，曲前列尼尔注射液；7、醋酸加尼瑞克注射液，用于预防过早出现促黄体激素（LH）峰；8、康柏西普眼用注射液，用于黄斑性眼病；（创新）9、榆栀止血颗粒、缓痛止泻软胶囊（中药）快速审评通道(FDA)治疗重大疾病药物或未满足临床需求药物根据替代终点指标或中间终点指标，用于治疗未满足重大疾病临床治疗需求的药物。与现有治疗相比，能显著改善重大疾病治疗的安全性或有效性，诊断或预防药物。用于治疗重大疾病和早期临床证据在临床治疗终点上较现在治疗手段显著改善的药物重大疾病：影响生存、日常功能，未治疗则疾病可能从较不严重进展成更严重疾病1）显示出优效：“严重结局”有效或改善；2）避免现在治疗方案的严重副作用；3）改善重大疾病的诊断，其早期诊断可能改善疾病的结局4）降低现有治疗方案的临床显著毒性，该毒性常见，且会导致治疗中止；5）符合紧急或预期的公众卫生需求；替代终点通常为标记物，如实验室检查、影像学、生理症状或其它检测指标，这些标记物可预测临床获益，但本身本是临床获益的一种指标。中间终点指标为治疗效应的检测指标，可用于预测某药物的临床获益，如对于不可逆死亡率和发生率的效应。该效应必须：充分、良好、对照显示改善的条件：1）有证据表明有效提高疾病治疗、预防和诊断。2）治疗限制性药物副作用的消失或显著减少；3）有文件表明患者依从性增加，从而预期可改善严重的结局；4）新的亚群人员安全性、有效性临床显著改善包括：1）已有替代终点；2）可用于预计临床获益的替代终点或中间临床终点；3）虽不符合可接受的替代终点的要求，但对潜在疾病有强烈的潜在临床获益的PD指标；4）与现有治疗相比有效性相似，但安全性显著改善（如抗肿瘤药剂量限制性毒性更小）药厂可以在药物研发的任一阶段提出申请。FDA在60天内作出决定。在review的第60天通知申请者采用优先审评；如果普通审评，则在第74天通知。FDA对于每个申请确定审评方式，申请人也可以提出申请。FDA在收到NDA或有效性补充资料60天内通知申请人。6个月内作出决定（正常10个月）FDA在收到申请的60天内作出决定。如申请人未提出，FDA在审评资料后，认为1）该药符合上述条件；2）后续药物开发项目可从该通道获益，则会建议申请人递交申请。药监新政之十二项措施创新药,Original,NCE（NewChemicalEntity）或NME(NewMolecularEntity)，指具有全新的物质基础，临床上安全有效的药品。改良型新药：指在结构已知、已上市活性成分的物质基础上，对结构、剂型、给药途径、适应证、联合用药、等进行优化（包括晶型、盐型、络合物、光学异构体、新复方、新用法用量等），具有明显临床优势的药品。仿制药（Generic，Copy）与NCE具有相同成分、种类、含量、效果、用法、用量的药品药品研究、开发、标准提高和仿制药质量一致性评价药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价(一)全面提高国家药品标准全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2018年前完成，未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：化学药2500个中成药2800个生物制品200个中药材350个中药饮片650个提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。（二）强化药品全过程质量监管严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理规范认证体系。严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药（三）上市药品再评价——仿制药质量一致性评价将对制药业优胜劣汰起积极作用美国：药品再评价:1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种日本：《日本药品品质再评价工程》:1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品;（主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高产品的质量）中国：2013－：2007以前批准的仿制药，分期分批：从国家基本药物做起；从固体口服制剂做起，（主要采用溶出曲线对比的方法）困难：涉及药品多：基本药物：570个化学品种，3.3万个文号；涉及企业多药企和地方政府无动力中央政府力量不足CFDA制定仿制药质量一致性评价的年度目录中检院与省药检所制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其生产的药品与被仿制药的一致性经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一致的，提交相关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达到一致性要求的，应先按照《药品注册管理办法》的要求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品批准文号仿制药质量一致性评价的方案对药品安全性、有效性和质量可控性进行全面综合分析、研究原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等仿制药质量一致性评价的技术要求《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》《化学药物制剂处方工艺研究技术指导原则》《口服固体制剂溶出度实验技术指导原则》《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》仿制药质量一致性评价的相关技术文件仿制药质量一致性评价的目前进展2013年度公布了75个产品及方法研究承担单位，现已发布征求意见稿5个，12个处于研讨会阶段，58个进度未明。再注册压力将推动企业自行起草方法和标准，基础是FDA口服固体制剂溶出度方法数据库中的1138个产品数据和日本811个产品的再评价数据。问题症结：企业技术力量与能力；多家同品种谁是“一把手”；国家审核的能效；国家政策大环境：地方保护、优质优价无法实现让市场选择，高品质产品难以得到市场回报。对仿制药质量再评价的讨论（个人观点）确定2007年前批准药物进行再评价的技术基础多条溶出曲线一致论pH个体差异论生物等效性试验不等价临床效果论对仿制药质量一致性评价的建议历年来监测的不良反应频发的品种已有研究证明生物不等效或临床不等效品种特定疾病的药物品种自由选择溶出度试验、生物等效性试验及临床评价各级落实优质优价的政策在仿制药与品牌药的博弈中支持仿制药提升民族自信心最为重要FDA对仿制药评价的启示FDA旗帜鲜明支持仿制药及现行审评办法仿制药审批办公室的主任GaryJ.Buehler博士：“我们未见任何一项科学研究表明仿制药与品牌药有所不同，我们相信FDA所批准的仿制药对每个人都有效。”美国医学会（AMA）也持同样观点。仿制药的配方工艺不会与品牌药100%吻合，其品质并非总是与品牌药完全一样。在审批仿制药时，只要求生物利用度和生物等效性在20%以内的上下偏差。在药物吸收、生物利用度等方面难免会有差异。但在多数情况下，仿制药与品牌药的品质差异可以忽略不计。FDA对可替代性(swithchability)或可互换性(interchangeablity)的阐述:“交换或替代使用(仿制药)产品与参照产品的风险并不比维持患者使用参照产品的风险大”。参照产品存在有剂量间或批间变异。一个可替代的仿制药应该落入参照产品的变化限度内，这些仿制药的范围可以从基本上与速释的BCS1类产品的零变异到一些复杂产品的显著变异，包括一些缓控释药品。虽然很多努力一直专注于仿制药和参照品之间潜在的生物利用度差异，或在理论上认为仿制药之间有更宽的差异。但美国FDA对仿制药生物等效性的标准迄今是，“为真”意味着用双向单侧t检验衡量，仿制药品的Cmax和AUC必须位于90%置信度的80%～1