急性肝衰竭病情评估与处理

第二十一章急性肝衰竭病情评估与处理急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）是由多种原因导致的肝脏突然而严重的损伤而出现的临床症候群，以进行性胆红素升高、凝血机制障碍以及意识改变为主要特征，病死率极高。重视分析急性肝衰竭的临床资料，及早识别和及时治疗逐渐出现肝衰竭的患者，进一步加强重症监护和加快肝移植筛选决策，都将有助于改善患者预后及其生活质量。一、临床资料分析（一）定义与分类根据美国肝病研究学会急性肝衰竭推荐意见，急性肝衰竭最为广泛接受的定义为：既往无肝硬化者在26周内出现由肝功能恶化导致的凝血功能异常[凝血酶原国际标准化比（INR）≥1.5]及任何程度的意识改变（脑病）。对于Wilson病、HBV垂直感染或自身免疫性肝炎患者，如果疾病在26周内发现，即使有肝硬化的可能，也可包括在ALF之内。曾经用于描述ALF的其他名词还有：暴发性肝衰竭、暴发性肝炎、暴发性肝坏死等。急性肝衰竭的名称是由O’Grady及其同事于1993年提出，目前仍然用于描述成人的严重急性肝损伤。他们根据患者出现黄疸到肝性脑病阿生之间的间隔时间将ALF进一步分为超急性、急性和亚急性（分别为0~1周，1~4周，4~12周）3类，并且指出肝性脑病的发生机肝损伤后意识状态的改变在判断疾病预后中的重要地位。这个分类具有重要的临床意义，有助于确定急性肝衰竭的病因、预测可能出现的并发症及判断预后（表21-1）。Bernuau等提出的分类方法也获得认可，他们同样依据黄疸出现到肝性脑病发生之间的间隔时间将ALF分为暴发性和亚暴发性肝衰竭（分别为＜2周和2周~3月）2种类型。这种分类有利于更早一些时候警醒临床医师肝炎恶化进展的危险并因此进行肝移植。表21-1急性肝衰竭三种亚型的分类、临床特征和预后超急性急性亚急性黄疸到脑病的时间凝血障碍严重程度黄疸严重程度颅内高压程度不进行急诊肝移植的存活率典型的病因0~1周++++++好对乙酰氨基酚，甲肝和戊肝1~4周++++++中等乙肝4~12周+++++/—差其他药物诱导的肝损伤注：+++=高度严重性，++=中度严重性，+=低度严重性，+/—=存在或不存在在幼儿中，临床可能不出现或者直至疾病后期才出现脑病，因此不应根据脑病的症状来定义该病，仅有的依据是肝损伤导致的凝血功能障碍。（二）病因在我国，引起急性肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（主要是HBV），而在欧美国家，药物是引起急性肝衰竭的主要原因。（表21-2）表21-2急性肝衰竭的病因常见或较常见少见或罕见肝炎病毒：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒其他病毒：巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒等药物及肝毒性物质：异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚、抗代谢药、化疗药物等酒精、毒蕈等细菌及寄生虫等病原体感染严重或持续感染（如败血症、血吸虫病等）妊娠急性脂肪肝自身免疫性肝病代谢异常：肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等缺血缺氧、休克、充血性心力衰竭等肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤先天性胆道闭锁其他：创伤、辐射等（三）病情评估对于出现中到重度的急性肝炎症状的患者，应立即进行详尽的病史采集、细致的体格检查、全面的实验室检测，以便早期对患者做出初始评估。如果凝血酶原时间延长4~6秒或更多（INR≥1.5）以及出现中枢神经系统异常的任何证据，则急性肝衰竭的诊断成立，必须立即住院治疗，并实施重症监护。由于急性肝衰竭病情发展迅速，可能出现严重的多器官衰竭并伴有难以预测的并发症，因此要求医生对病情危急的病例要迅速作出决定，是否进行唯一确定有效的治疗方法----急性肝移植，在初始评估过程的早期就应与移植中心联系和计划转送合适的ALF患者。病史采集应该包括对可能暴露于各种病毒感染、毒素、药物等相关病史的回顾，如果存在严重脑病，病史则完全由家人提供或无法得到，这种情形下，可能难以了解患者对毒物/药物的摄入情况。体格检查必须包括对精神状态的仔细评估和记录，对肝病相关体征的发现，如黄疸、右上腹压痛等。肝脏无法触到或肝浊音区缩小提示大量肝细胞坏死导致的肝脏体积缩小；而在病毒性肝炎早期、恶性肿瘤浸润、充血性心力衰竭或布-加综合征则可能出现肝脏肿大。急性肝衰竭患者应该缺乏肝硬化的病史和体征。若存在肝硬化病史和体征多提示有潜在慢性肝病，其处理与ALF有显著差异。初始的实验室检查必须充分全面，以评价急性肝衰竭的病原学与严重程度。除凝血系列外，早期检测项目还包括常规生化（尤其是血糖，以及时发现低血糖并纠正）、动脉血气、全血细胞计数、血型检测、对乙酰氨基酚水平检测以及其他药物或毒物的筛查，肝炎病毒血清学检测、血浆铜蓝蛋白（疑有肝豆状核变性）、自身免疫标志（ANA、SSMA、免疫球蛋白）、妊娠试验（女性）、淀粉酶、脂肪酶、血浆氨测定等（表21-3）。当怀疑有自身免疫性肝炎、恶性肿瘤肝转移、淋巴瘤或单纯疱疹病毒性肝炎时，可能需要进行肝脏活检以明确诊断，由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低，通常选择经颈静脉肝脏穿刺。脑病I或II级患者应该做好转入移植中心治疗的准备。表21-3初始的实验室检查检查项目检查项目凝血酶原时间/INR血生化钠，钾，氯，碳酸氢盐，钙，镁，磷酸盐血糖AST，ALT，碱性磷酸酶，GGT，总胆红素，白蛋白尿素氮，肌酐动脉血气动脉乳酸盐全血细胞计数血型检测对乙酰氨基酚水平毒理学检测病毒性肝炎血清学检测甲肝抗体IgM，乙肝表面抗原、核心抗体IgM，丙肝抗体，戊肝抗体血浆铜蓝蛋白水平妊娠试验（女性）血浆氨自身免疫系列ANA，ASMA，免疫球蛋白HIV检测淀粉酶和脂肪酶评估急性肝衰竭的预后在决定是否需要肝移植以及确定移植时机方面十分必要，如肝移植实施过早，可能在并不必要时进行了移植，如果实施太晚，因状况恶化而导致的不良后果的风险就会增加。急性肝衰竭（需要或不需要肝移植）的预后决定于很多因素（性别、年龄肝衰竭的病因、入院时临床以及生化状态、疾病进展期肝性脑病的程度、凝血酶原时间、INR、凝血因子V水平、肾功能、胆红素水平、动脉血pH），而且许多新的指标可以整合到预后模型中。入院时的神经状态和肝移植的时机也影响生存率，入院时脑病的级别（Ⅲ级或Ⅳ级）是不良预后的有意义的独立预测因素。英国国王学院医院（KCH）制定的急诊肝移植标准时根据疾病的症状和病因判定的，这个标准被视为申请急性肝移植的依据，在英国和其他地区广泛应用（表21-4）。克利希/维勒瑞夫标准在北欧被广泛用于重症肝性脑病患者，该标准评估预后的因素有凝血因子V水平和患者的年龄等（即肝性脑病≥3级并凝血因子V浓度在30岁以下患者＜20%、30岁以上患者＜30%）。表21-4英国国王学院选择急诊肝移植患者的标准对乙酰氨基酚所致肝衰竭非对乙酰氨基酚所致肝衰竭在足够的容量复苏后动脉血pH＜7.3，或干性脑病≥3级，肌酐≥300µmol/L，而INR＞6.5任何等级肝性脑病及INR≥6.5，或以下任何3条：INR＞3.5，胆红素≥300µmol/L，年龄＜10岁或＞40岁，不利的原因（药物性肝损伤、血清学阴性疾病）（四）辅助检查资料1.血清胆红素迅速增高或平均每日上升17.1µmol/L，同时病初显著增高的ALT反而动态明显下降，出现“胆酶分离”现象。2.PTA明显下降，凝血酶原活动度＜40%，胆碱酯酶也明显降低。3.血氨可增高。4.血清白蛋白开始可正常，约发病10天后动态下降。血糖、血胆固醇、血钾可降低。5.氨基酸谱分析芳香族氨基酸（AAA）增高，支链氨基酸（BCAA）下降，BCAA/AAA＜1.2（正常值为3.0~3.5）。6.血清肝炎病毒标记物检测相关病毒抗原抗体或核酸阳性，但在暴发性乙肝肝衰竭，因体内发生快速消除病毒所致强烈免疫应答，HBsAg可为低滴度，HBeAg及HBVDHA检出率低，甚至抗HBs可阳性。二、诊断和鉴别诊断（一）诊断1.临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。ALF为急性起病2周内出现II度及以上肝性脑病（按IV度分类法划分）并有以下表现者：①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。②短期内黄疸进行性加深。③出血倾向明显，PTA≤40%，且排除其他原因。④肝脏进行性缩小。2.组织病理学表现组织病理学检查在ALF的诊断、分类及预后判定上具有重要价值。肝细胞呈广泛急性坏死，坏死面积≥肝实质的2/3；或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。（二）鉴别诊断1.ALF须与各种有神经精神症状的疾病相鉴别⑴感染中毒性脑病或严重感染时发生的神经精神症状。⑵颅内感染。⑶脑血管意外。⑷与糖尿病有关的各种昏迷。⑸尿毒症脑病。⑹精神病。以上疾病各有其较独特的病史，临床表现也多各有特点，一般肝功异常不显著，无病初的ALT显著增高及发病后TBIL的迅速增高，PTA不降低或降低不明显，故不难做出鉴别。2.乙肝ALF与乙肝慢加急肝衰竭（ACLF）、慢加亚急性肝衰竭（SACLF）的鉴别⑴乙肝ACLF、SACLF多有既往HBV感染史，如有HBsAg阳性史。⑵乙肝ACLF、SACLF有慢性肝病的如下表现1）体征可见肝病面容、蜘蛛痣、肝掌或脾大。2）实验室检查：A/G＜1.0，蛋白电泳γ明显增高，血清球蛋白IgG明显增高。3）影像学检查肝表面光滑度欠佳或（及）脾大。三、治疗（一）内科综合治疗目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。1.一般支持治疗⑴卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。⑵加强病情监护。⑶高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日6272kJ(1500千卡)以上总热量。⑷积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。⑸注意纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒。⑹注意消毒隔离，加强口腔护理，预防医院内感染发生。2.针对病因和发病机制的治疗⑴病因治疗：对于药物性肝衰竭，应首先停用可能导致肝损害的药物，确诊或疑似未对乙酰氨基酚引起肝衰竭者，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是其特异性解毒药物。对毒蕈中毒引起者，大剂量青霉素G[静滴30万~100万U/（kg·d）]在美国应用较广泛，但多数报道认为水飞蓟宾[静滴或口服30~40mg/（kg·d）维持3~4天]比之更为有效。对自身免疫性肝炎所致ALF应采用激素治疗（泼尼松40~60mg/d），即使正在激素治疗期，对自身免疫性肝炎所致ALF也应列入肝移植的候选名单。对妊娠急性脂肪肝或HELLP综合征（溶血、肝酶增高、血小板降低），建议请产科医生会诊，并迅速转科住院治疗。对于可能是Wilson病导致ALF的患者必须立即将其列入肝移植的名单。对具有局部缺血性损伤证据的ALF患者，应对心血管系统进行支持治疗。对HBVDNA阳性的肝衰竭患者，在知情同意的基础上可今早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等，但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能。明确或怀疑为疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染所致ALF，应该使用阿昔洛韦进行治疗。如果在全面的初始评估之后仍未找到病因学诊断，可考虑进行肝活检，以便确定出可能影响治疗策略的特定病因。⑵免疫调节治疗：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性酒精中毒（严重酒精性肝炎）等是其适应症。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用日达仙（α1-胸腺素）等免疫调节剂。⑶促肝细胞再生治疗：为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1（PEG1）脂质体等药物，但疗效尚需进一步确认。⑷其他治疗：可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌移位或内毒素血症；酌情选用改善微循环药物及抗氧化剂，如还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱（易复善）和NAC等治疗。3.防治并发症⑴肝性脑病：①去除诱因，如严重感染、消化道出血及电解质紊乱等，同时限制饮食中的蛋白摄入；②抑制肠道