质量源于设计概述--辉瑞--童成博士

质量源于设计概述童成博士PfizerInc.1方面常规意义上的药品研发药品研发经验主义;典型的单变量试验生产工艺生产工艺固定不变;最初3批产品的验证；重点在重复性方面工艺控制过程中检测，确定继续/停止;离线分析/慢响应产品的质量标准主要是基于批数据的质量控制控制策略主要是通过中间体和终产品的检验来进行控制药品生命周期的管理对问题的反应&OOS;根据需要进行上市后的变更常规意义上的药品研发常规意义上的药品研发常规意义上的药品研发MohebNasr2机遇(可选择的!)–ICH三重指导机遇机遇((可选择的可选择的!)!)––ICHICH三重指导三重指导减小操作风险和成本鼓励创新与不断完善优化变更管理程序引入灵活的法规注册程序(尽管Q8主要涉及制剂，但其中的许多概念均可用于原料药)质量源于设计Q8质量的风险管理Q9Q10++药品质量体系药品研发技术转化商业化生产3ICHQ8/9/10的实施ICHQ8/9/10ICHQ8/9/10的实施的实施„对于QbD这种新方法，药政管理者和制药行业尚处在学习阶段–关于QbD的各种讨论仍在公司内部或公司与药政管理者之间进行着–ISPE产品质量生命周期的实施(PQLI)是一项全球制药行业开展的3-5年的行动，旨在推动ICHQ8/9/10的实施„此方法只是作为可供选择的方法之一，并非所有的新药注册申请（NDA）都用此方法„此方法不应用于临床研究阶段的用药ISPEPQLI4何为质量源于设计?何为质量源于设计何为质量源于设计??„质量源于设计是一种可选择的系统研究方法，即产品研发以预先设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量风险管理，强调对产品和生产过程的认识。ISPEPQLI产品设计工艺设计工艺实施不断提高对工艺的认识和理解QbD（建立在科学与风险基础上的对工艺认识与理解的方法）上市前上市后5QbD潜在的益处QbDQbD潜在的益处潜在的益处„减少–上市后的变更注册申请–召回及生产失败–不确定性与风险–成本&$$$–注册负担–无价值的注册和/或依从性试验–工艺验证的需要–NDA文件„提高–注册和药政管理的灵活性–对工艺的理解–技术应用,例如过程分析技术（PAT）,模型,规模–质量–注册审评标准–药政管理者的科学/技术素质–经验资本化–研发效率–全球一致性63个关键的相关主题区域33个关键的相关主题区域个关键的相关主题区域„关键vs.非关键„设计空间„控制策略(常规vs.非常规的、基于QbD概念的方法)KnowledgeSpaceDesignSpacebasedonKnowledgeSpaceControlStrategy:MaintainingprocesswithinDesignSpaceKnowledgeSpaceDesignSpaceNormalOperatingRangesISPEPQLI7关键vs.非关键关键关键vs.vs.非关键非关键„基于现有信息以及正在进行的研究中发现的新的科学信息的认知空间，更好地考虑关键性。„关键性的评价和设计应该主要基于对产品的安全性和有效性的影响ISPEPQLI8重要定义重要定义重要定义„属性内在的属性或特征，或归结为某物的属性或特征。它是物质可以测量的性质，或是物质形成过程中可以被测定的一种特征。„关键质量性能(CQAs)为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量性能。–在一些特定案例中可能包括粒度、多晶型，溶出度、含量、均一性或纯度。ISPEPQLI9重要定义重要定义重要定义„参数一个可测量的确定某一系统的因素，例如温度和压力。工艺参数决定该系统的状况，且在实验中频繁的变化。„关键工艺参数CriticalProcessParameters工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺参数即使被控制也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药或制剂的关键质量性能有影响的参数。ISPEPQLI10QbD的延伸定义QbDQbD的延伸定义的延伸定义„质量源于设计是一种系统研究方法，即产品研发以预先设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量风险管理，强调对产品和生产过程的认识。•明确期望的产品性能，或更广义上的目标产品药学概况•识别哪些产品特性是关键质量性能(CQAs)•识别能影响CQA的工艺参数和物质属性•创造或使用已有的认知空间来建立一个或多个设计空间，并建立一个适当的控制策略，可靠地生产出符合要求的产品•将该方法合并入商业计划，产品研发计划，确保QbD贯穿于质量体系以促进产品在其生命周期内不断提高ISPEPQLI11(1)设计标准(2)设计空间建立设计空间建立设计空间过程(或过程步骤)工艺参数物质属性产品(或中间体)质量属性(3)联系(定性或定量)MohebNasr,FDA18Apr200712QbD的生命周期QbDQbD的生命周期的生命周期产品设计工艺设计共同研发III期文件准备与审评商业化生产工艺实施不断提高对工艺的认识和理解I期II期临床需求验证QbD合成与处方材料科学上市前上市后1313支持设计空间的关键的科学元素及其流程目标产品的性状控制策略已经掌握的知识产品/工艺开发产品/工艺设计空间确定产品预期的用途&质量目标包括安全性和有效性对产品和工艺的科学的理解论证/定义多维空间来确保质量（与临床的相互关系和界定）在导向质量控制和质量风险管理的设计空间的基础上，制定控制策略（工艺的稳健性）质量源于设计概况开发新的科学知识风险评估风险控制总结已有的科学知识&进行最初的风险评估监管上的灵活性在对产品和工艺的科学认知和质量风险管理的基础上的灵活适应监管政策的提议（原辅料，产地，规模等）Q8,9,10Q8,Q9Q8,9,10Q8,9,10Q8,9,10Q814常规意义上的药品研发常规意义上的药品研发常规意义上的药品研发P1启动P2启动P3启动ICH稳定性NDA/MAA申请NDA/MAA批准高低对质量标准的依赖程度批准后工艺知识研发周期质量标准关键性未经正式的风险评估/管理来确定15质量源于设计（质量源于设计（QbDQbD））::研发过程中的控制研发过程中的控制策略策略由于对工艺的认识和理解不断深入，设计空间被确定，质量控制从质量标准转移到设计空间早期研发阶段，设计空间尚未被识别，质量控制依靠质量标准SPACE研发周期P1启动P2启动P3启动ICH稳定性NDA/MAA申请NDA/MAA批准高低对控制的依赖程度批准后质量标准(控制)设计空间非关键控制区域关键控制区域（对工艺的理解）16研发阶段的分析方法研发阶段的分析方法研发阶段的分析方法„探索期(大约是I期和IIa期)–利用科学原理管理风险；较少但逐步在发展的认知；为数不多但限度确定的测试；基于合理科学依据的接受程度更高的标准。„研发期(大约是IIb/III期)–通常按照ICH相关指导原则／其它注册要求17控制的层级控制的层级––控制策略控制策略安全性&有效性鉴别纯度规格质量结晶型降解形态粒度分布含量均匀度药物释放杂质相容性崩解污染无菌活性药物传递稳定性质量属性18仪器测定工艺物质环境输入(X)对工艺的理解对工艺的理解y=ƒ(x)输出y工艺输入控制输出的可变性J.Scott,ASTM,London2004工艺参数质量属性19工艺设计工艺设计工艺设计商业化生产过程风险评估•将实验计划区分主次•将PAT计划区分主次实验方法研究文件资料设计空间的界定工艺控制策略控制策略变更和执行注册资料的递交/批准工艺容量监控不断改进(工艺变更)e.g.Cpk上市对工艺的理解工艺控制不断提高20药品研发的选择药品研发的选择药品研发的选择方面常规QbD药品研发经验的;典型的单变量试验系统的;多变量试验生产工艺生产工艺固定不变;3批样品的验证；重点在重复性方面在设计空间内调整，在设计空间内不断验证；关注控制策略＆粗放度工艺控制过程中检测，确定进行/不进行；离线分析/慢响应利用PAT进行反馈和实时预测产品的质量标准主要是基于批数据的质量控制质量控制策略整体的一部分，主要是基于预期的产品性能（安全性和有效性）控制策略主要是通过中间体和终产品的检验来进行控制基于风险的;控制向上游迁移;实时放行药品生命周期的管理对问题的反应&OOS;根据需要进行上市后的变更在设计空间内不断提高MohebNasr