3-1_外源化学物在体内的生物转运

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化内容概要1生物膜和生物转运2吸收3分布4排泄5毒物的代谢转化2食物在经口摄入后在体内经过怎样一个过程后被排出体外？34化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素：1）化学毒物的固有毒性和接触量；2）化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率。在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强度。5化学毒物如何到达靶器官？6机体对化学毒物的处理可简单地分成相互有关的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)四个过程，即ADME。化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。化学毒物在机体内酶催化发生化学结构与性质变化的过程称为转化（代谢）。7第一节生物膜和生物转运外源化学物的体内动态过程外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图1外源化学物在体内的动态过程8ADME过程跨膜转运(吸收,分布,排泄),生物转化吸收absorption分布distribution代谢metabolism(生物转化biotransformation)排泄excretion(重点：转运规律，生物转化)92020/5/2010研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标10一、生物膜生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障1112外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过生物膜构成的屏障的过程。生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。13生物膜的三个主要功能：1）隔离功能，包绕和分隔内环境；2）是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；3）内外环境物质交换的屏障。生物膜也是一些毒物的毒作用靶。14二、生物转运生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)15（一）主动转运定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。根据利用能量的形式不同，分原发性主动转运（由ATP直接供能）和继发性主动转运（由ATP间接供能）钙泵，又称钙泵－ATP酶16需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运17特点：1）需载体；2）可从低浓度向高浓度转运（逆梯度）；3）需能，代谢抑制剂可阻止此转运过程；4）对转运的物质有特异的选择性；5）转运量有极限；并且，相同载体转运的化学物具有竞争性抑制作用。18有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽类转运蛋白（Pept）。几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族：多药耐受（Mdr）蛋白家族；多耐受药物蛋白（Mrp）家族；乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶质载体（solutecarriers,SCL）超家族：19（二）被动转运被动转运包括简单扩散、滤过和易化扩散。201.简单扩散简单扩散：又称脂溶扩散。是指脂溶性物质通过膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。（化学毒物从浓度较高的一侧向浓度低的一侧经脂质双分子层进行扩散性转运。）多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。不消耗能量、不需载体、不受饱和限速与竞争性抑制的影响。2122水分子虽然是极性分子，但是它的分子极小，又不带电荷，故膜对它是高通透的。23简单扩散方式条件1）膜两侧存在浓度差异；2）化学毒物必须有脂溶性；3）化学毒物必须是非电离状态。24不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运不消耗能量252020/5/2026影响因素①扩散效率②脂/水分配系数③解离状态26Frick定律外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R遵从Frick定律：R=K•A(c1–c2)/d式中K－扩散常数A－膜的面积(c1–c2)－外源化学物在膜两侧的浓度梯度d－膜的厚度27脂/水分配系数外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/水分配系数来表示。脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该比值越大，扩散转运速率越快；过大后易存于膜脂内，不通过膜。28举例：外源化学物A和B的脂/水分配系数分别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B经膜的简单扩散速率之比是多少？A：（1*1-0.5*1）=0.5B：（1*5-0.5*5）=2.5A和B扩散速率之比是1：529解离状态弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分解离。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散；解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；30Henderson-Hasselback公式：有机酸：pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-）有机碱：pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）312.易化扩散又称为载体扩散。水溶性小分子或离子在特殊的膜蛋白帮助下，由细胞膜高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散的过程。可能机制：膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。只能按顺浓度方向转运，不需能量。32需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量3334352020/5/2036外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运。3.滤过（filtration）362020/5/2037意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素：化学物的分子大小。分子量200～60000滤过（filtration）37三、膜动转运定义：颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动，包括吞噬作用和胞吐。38吞噬作用：又称为入胞或胞饮。一些固态颗粒和某些液态蛋白或大分子物质与细胞膜接触后，可改变膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。这种转运方式称为吞噬作用。39胞饮40某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到细胞外。4142吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。第二节吸收43主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。染毒途径还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。首过效应first-passeffect442020/5/2045首过效应（first-passelimination）指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环的现象。意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。45消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。消化道吸收主要在小肠内进行。吸收过程三种转运机制都有。1.消化道吸收46吸收影响因素：外源化学物本身的理化性质外胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)胃肠蠕动(滞留时间)胃肠道内食物的量和质肠内菌丛的影响等47外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和酸离解常数（pKa）、胃肠道内pH。有机酸和有机碱在不同pH溶液中的解离度不同，在胃肠道不同部位的吸收有很大差别。如：弱酸（苯甲酸）易被胃所吸收；相反，在小肠内（小肠液pH约7.6）则苯甲酸吸收减少，而弱碱（苯胺）吸收增多。有机酸和有机碱一般是以分子态吸收，其解离态不容易吸收，因此胃肠道内的PH值通过影响其pKa，而影响其吸收。分子量较小的水溶性化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。特别是高剂量水溶性差的外源化学物以较大容量的低渗溶液染毒时，可能因大量水流通过膜孔导致吸收增加。一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性。2.呼吸道吸收空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。5354空气中的物质以气体和气溶胶两种形式存在。气溶胶由固体或液体小质点分散并悬浮在气体介质中形成的胶体分散体系，又称气体分散体系。天空中的云、雾、尘埃，工业上和运输业上用的锅炉和各种发动机里未燃尽的燃料所形成的烟，采矿、采石场磨材和粮食加工时所形成的固体粉尘，人造的掩蔽烟幕和毒烟等都是气溶胶的具体实例。55吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；56影响吸收的因素1）气态物质在肺泡和血液中的浓度（分压）差。血／气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。2）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。3）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性也影响气溶胶的吸收。4）气态物质水溶性影响其吸收部位。572020/5/2058血－气分配系数（blood-gaspartitioncoefficient）是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。血－气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。58对气态物质的吸收及影响因素主要通过简单扩散方式吸收：影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分配系数系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收；非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。肺通气量和血流量：通气量吸收量；血流量吸收量59对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在气管和支气管；1-5m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。60不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘15μm－可吸入性粉尘15μm－非吸入性粉尘上呼吸道支气管细支气管肺泡10～15μm5～10μm5μm气管61沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。62可溶性有毒颗粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性颗粒物则可引起肺尘埃沉着病。颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺炎（如锰尘）、肺肉芽肿（如铍尘）、肺癌（如石棉尘、镍尘）、肺尘埃沉着病（如二氧化硅尘）以及过敏性肺部疾患。3.经皮肤吸收毒物经皮吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。65汗腺和毛囊占皮肤总面积的0.1％～1.0％，但吸收毒物的速度很快。化学物质主要还是通过占皮肤表面积较大比例的表皮吸收。第一阶段是外源化学物扩散通过角质层。极性物质通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性分子则溶解于蛋白细丝间基质并扩散。第二阶段由扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，再通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。68扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，及与真皮成分的相互作用。脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收。表皮受损和皮肤潮湿时，外源化学化物的吸收加速。皮肤的构造和通透性随体表部位有所不同，人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足