临床药物治疗学-第八章PPT

临床药物治疗学总论第八章药品不良反应与药源性疾病人民卫生出版社有限公司3一、药品不良反应的类型二、引起药品不良反应发生的因素三、药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法四、药品不良反应的监测和报告系统五、药品不良反应的防治第1节药品不良反应目录第2节药源性疾病一、引发药源性疾病的因素二、常见药源性疾病三、药源性疾病的诊断四、药源性疾病的防治人民卫生出版社有限公司4掌握：药品不良反应、药源性疾病概念；引发药品不良反应、药源性疾病的因素；药品不良反应报告系统熟悉：药品不良反应分类；药品不良反应的监测方法；ADR因果关系的评定依据与评定方法；常见药源性疾病。了解：药品不良反应、药源性疾病的防治。教学目标人民卫生出版社有限公司5第1节药品不良反应人民卫生出版社有限公司6药品不良反应(adversedrugreaction,ADR)WHO国际药物监测合作中心定义：指正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。《药品不良反应报告和监测管理办法》定义：合格药品在正常用法用量下出现的、与用药目的无关的有害反应。ADR排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等概念人民卫生出版社有限公司7药品不良事件(adversedrugevent，ADE)是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药品有因果关系。包括了ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药品滥用等。人民卫生出版社有限公司8一、药品不良反应的类型A型C型又称剂量相关型不良反应，为药理作用增强所致，其程度轻重常与用药剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期长，特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生机制不清。是与正常药理作用无关的异常反应，常难以预测，发生率低，发生与剂量无关，但死亡率高。该型可分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。B型（一）按与药理作用有无相关性分：人民卫生出版社有限公司9（二）按性质分类：副作用毒性反应后遗效应首剂效应依赖性特异质反应继发反应变态反应停药反应致癌、致畸、致突变作用人民卫生出版社有限公司10按英文第一个字母分为A-H、U共9类扩大反应(augmentedreaction)微生物反应(bugsreaction)化学反应(chemicalreaction)给药反应(deliveryreaction)撤药反应(exitreaction)家族性反应(familialreaction)基因毒性反应(genetotoxicity)过敏反应(hypersensitivity~)（三）按作用机制分：人民卫生出版社有限公司类型产生原因特点A类（augmentedreaction，扩大反应）由药品或赋形剂的药理学和作用模式引起呈剂量相关性；停药或减量可以部分或完全改善B类（bugsreaction，微生物反应）由促进某些微生物生长引起的ADR与广谱抗菌药使用时间过长有关C类（chemicalreaction，化学反应）药品或赋形剂的化学刺激反应与药品或赋形剂的化学性质相关；反应的严重程度主要取决于药物浓度D类（deliveryreaction，给药反应）反应由物理性质或给药方式引起改变给药方式，ADR消失E类（exitreaction，撤药反应）生理依赖性的表现停药或减量后出现，再次用药症状改善。反应与给药时程有关11人民卫生出版社有限公司类型产生原因特点F类（familialreaction，家族性反应）遗传因子异常引起的代谢障碍而导致的ADR只发生在遗传因子异常个体，正常人不发生G类（genetotoxicityreaction，基因毒性反应）基因损伤致畸、致癌、致突变H类（hypersensitivityreaction，过敏反应）异常免疫反应与剂量无关，与病人体质有关，U类（unclassifiedreaction，未分类反应）机制不明如药源性味觉障碍12人民卫生出版社有限公司13（一）药物方面的因素：1.自身药理作用的影响：药物药理作用的延伸，可继发不良反应;药物作用的选择性差，出现的副作用.2.药物及其分解产物、赋形剂等的影响:药品有效成分、分解产物及药品中的添加剂、赋形剂等均可能成为过敏源或化学刺激物而引起ADR二、引起不良反应发生的因素3.药物剂型及用药方法：同一药物，剂型不同，F不同可能会引起ADR同一剂型的药品，用药方法不同，也会出现ADR的差异人民卫生出版社有限公司14种族：有些ADR在不同的种族或民族的用药者间存在差别性别：通常ADR发生率男女年龄：婴幼儿、老人较成人代谢慢，更易出现ADR个体差异：不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应病理状态：肝肾功能减退者，常用量易致ADR怀孕：许多药品可影响胎儿的正常发育血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多营养状态：饮食的不平衡亦可影响药品不良反应发生（二）机体方面的因素：人民卫生出版社有限公司合并用药种类与ADR发生率之间对应关系40%45%24%7%4.20%5种6-10种11-15种16-20种21种以上ADR发生率人民卫生出版社有限公司16（一）ADR因果关系的评定依据：三、ADR因果关系的评定依据与评定方法时间相关性文献合理性撤药结果再次用药结果影响因素甄别指用药与ADR的出现有无合理的时间关系ADR是否符合该药已知的ADR类型（主要依据专业学术刊物或出版物）减量或停药后不良反应是否减轻或消失ADR症状消除后，再次用药后再次出现相同症状，停药再次消失判明反应是否与并用药物的作用、患者病情进展和其他治疗措施相关人民卫生出版社有限公司17（二）ADR因果关系的评定方法---微观评定法微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。人民卫生出版社有限公司用药及反应发生时间顺序合理；停药反应停止，或迅速减轻或好转；激发试验阳性；有文献资料佐证；已除外原患疾病等其它混杂因素影响18→依据Karch和Lasagna法我国ADR监测中心采用六级标准：（二）ADR因果关系的评定方法----微观评定法很可能肯定无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性可能待评价可能无关无法评价用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药品的ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。人民卫生出版社有限公司19（二）ADR因果关系的评定方法----微观评定法注：表中1-5需回答的五个问题是：①用药与ADR的出现有无合理的时间关系；②所怀疑的ADR是否符合该药品已知ADR的类型；③减量或停药后，反应是否减轻或消失。④再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应。⑤所怀疑的ADR是否可用并用药物的作用、患者病情的进展或其他治疗措施的影响来解释。人民卫生出版社有限公司＋2－10＋100＋100＋2－10－1＋20－1＋10＋100＋100＋100＋1001不良反应是否在使用可疑药物后出现2该反应以前是否有报告3可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善4再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现5是否有药物之外的其他原因引起该反应6给安慰剂后该反应是否再次出现7血液/体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度8增大/减少药物剂量反应是否加重/减轻9病人曾用过相同/类似的药物是否有相同/相似的反应10该反应是否有客观检查预以确认20→计分推算法（Naranjo法）（二）ADR因果关系的评定方法----微观评定法表8-2计分推算法（Naranjo法）评定因果关系等级项目是否不知道注：总分≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；≤0分：可疑人民卫生出版社有限公司21（二）ADR因果关系的评定方法----宏观评定法宏观评定法又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利于信号的进一步检验。人民卫生出版社有限公司22（二）ADR因果关系的评定方法----宏观评定法信号加强期信号出现期信号评价期从不良反应潜伏到发现疑问数据积累加速，即可在期刊杂志、信息刊物中见到相应报道，微弱的信号发展成强烈的疑问（或信号），对药品不良反应监测具有重要意义。信号检验期或随访期，大量信号产生后需对该产品采取相应措施的时期。人民卫生出版社有限公司23四、药品不良反应的监测和报告系统药品不良反应的监测和报告系统是指不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应监测是上市后研究的重要内容，可以及早地监测出ADR，避免对人类的进一步损害，同时也为药品的安全性提供依据。人民卫生出版社有限公司24四、药品不良反应的监测和报告系统—来历20世纪60年代初爆发了震惊世界的“反应停事件”WHO1968年制订了一项国际药物监测合作试验计划并建立国际药品监测合作中心，简称乌普萨拉监测中心（UMC）当时有10个国家参加了这项计划。其作用是收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不良反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已有104个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划，我国于1998年加入。人民卫生出版社有限公司推测到人病例数有限(toofew)观察时间短(tooshort)受试人群限制(toomedium-aged)用药条件限制(toohomogeneous)动物实验临床试验目的单纯(toorestricted)五.上市前临床研究局限性人民卫生出版社有限公司�大部分药理作用；�不可避免的已知不良反应；�个体药代动力学指标；�单纯适应症的药效；◈人群使用◈人群疗效◈药物质量◈合并症,并发症◈药物经济学◈新适应症◈新ADR◈合并用药◈长期使用的效果及ADR人民卫生出版社有限公司27四、药品不良反应的监测和报告系统—来历《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）----2011年7月1日执行1999年11月我国国家药品监督局与卫生部联合发布《药品不良反应监测管理办法（试行）》其间经2004年、2007年两次修订人民卫生出版社有限公司28（一）药品不良反应的监测方法自愿报告制度(spontaneousreportingsystem）1又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药品与不良反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表，逐级上报。是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的方法，监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。人民卫生出版社有限公司29（一）药品不良反应的监测方法2义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报告率大为提高人民卫生出版社有限公司30（一）药品不良反应的监测方法重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）3指定有条件的医院系统报告和监测研究ADR，此法覆盖面较小，但针对性强、准确性高。4重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）由药品不良反应专家咨询委员会决定，针对一部分新药加强监测，利于及时发现未知的或非预期的不良反应，作为这类药品的早期预警系统。人民卫生出版社有限公司31（一）药品不良反应的监测方法速报制度（expeditedreporting）5许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应作出“迅速报告”，在报告时间上各有解释。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）要求制药企业、经营企业和医疗机构在发现上市后的药品新的、严重的ADR应当在15日内报告，其中死