ERA评估子宫内膜容受性的价值

胚胎移植策略探讨——子宫内膜容受性分析女性子宫内膜胚胎与子宫内膜的相互识别子宫内膜容受性子宫内膜接受胚胎植入的能力子宫内膜只有在周期特殊时期具备对胚胎的接受能力许多因素参与调节卵巢性激素胚胎及其分泌的胚胎性因子子宫内膜局部分子子宫内膜容受窗Windowofimplantation(WOI)排卵后6天，月经周期第20-24天，这5天内称之为种植窗，允许胚胎植入子宫内膜容受性研究进程ERA的发展非侵入性方法胚胎和子宫内膜的同步化超生理水平的雌激素和孕激素的负面作用19301950197019902010确定分泌期子宫内膜组织学特征胚胎附着和侵入发生在19天后WOI伴有雌激素和孕激素受体的缺失超声波测量厚度和模式，以预测ERDNA芯片传统的子宫内膜容受性评估方法子宫内膜厚度hCG日测量8mm时，妊娠率低子宫内膜类型阴道B超提示为典型的三线型子宫内膜适合着床子宫内膜血流指数搏动指数（pulsatilityindex,PI）2时，容受性最佳超声评估指标传统的子宫内膜容受性评估方法形态特征-胞饮突扫描电子显微镜观察受外源性雌孕激素影响，且个体差异极大有创检查分子标志物集落刺激因子，白细胞介素-1系统，白血病抑制因子，……繁杂，缺乏临床进一步研究有创检查子宫内膜容受性分析Endometrialreceptivityarray(ERA)是一种基于转录基因组学的基因诊断方式利用子宫内膜活检获取的标本与基因库中的数据对比分析后，明确子宫内膜的分期可以精准地评估人类子宫内膜的容受性确定胚胎移植的最佳时间对反复着床失败的患者尤为理想组学的时代（TheAgeof-OMICS）转录组学蛋白组学代谢组学转录调节转导调节代谢物转录转导选择性剪切DNARNAmRNA蛋白质Díaz-Gimeno等于2011年首次研究了ERAERA的研究起源Díaz-Gimeno,etal.FertilSteril.2011取88名生育正常者不同时期内膜建立内膜容受性基因库（容受期前、容受期、容受期后）验证5名移植失败患者及2名输卵管积水患者的子宫内膜容受性选择了238个基因，确认了ERA转录标签的134个基因特异度：0.88敏感度：0.99ERA的研究起源Díaz-Gimeno,etal.FertilSteril.2011ERA的准确性在一项双盲研究中，ERA诊断方法被证实优于Noyes标准Pathologist1（P1）Pathologist2（P2）P1VSP2ERAKappavalue0.618（0.446-0.791）0.685（0.545-0.824）0.622（0.435-0.839）0.922（0.815-1.00）0.61-0.80一致性良好0.81-1.00一致性非常好Diaz-Gimeno,etal.2013来自月经周期不同阶段的49份标本ERAVS.两名病理学家ERA的稳定性Diaz-Gimeno等对其中七位患者在三年后周期的同一天再次进行了ERA分析两次预测的结果和可能性全部一致，反映了REA极佳的稳定性Code第一次活检日期第二次活检日期间隔（月）第一次活检结果（Diagnosticprobability）第二次活检结果（Diagnosticprobability）CON109/200902/201229Receptive（0.908）Receptive（0.908）CON209/200903/201230Receptive（0.908）Receptive（0.908）CON305/200904/201235Receptive（0.908）Receptive（0.908）CON405/200905/201236Nonreceptive（0.864）Nonreceptive（0.864）CON501/200905/201240Nonreceptive（0.864）Nonreceptive（0.864）CON601/200905/201235Receptive（0.908）Receptive（0.908）CON701/200902/201232Nonreceptive（0.109）Nonreceptive（0.109）Diaz-Gimeno,etal.2013ERA的流程通过定制芯片获得生物信息学分析数据基因表达的分类和预测定制微阵列芯片（238个基因）Agilente-array：子宫内膜容受性预测分子分类容受期前容受期容受期后子宫内膜容受性预测分子分类ERA内膜活检的时机自然周期必须在LH峰（最好是尿或血检测结果）后第7天（LH+7）进行子宫内膜活检LH峰活检子宫内膜0+1+2+3+4+5+6+7ERA内膜活检的时机HRT治疗周期必须在充分的E2准备后在第P+5天进行子宫内膜活检E2：6mg/天P4：800mg/天活检超声：7mm；三线ERA的应用反复着床失败的患者（RIF）的治疗：ERA作为诊断手段个性化的胚胎移植（personalizedembryotransfer，pET）作为治疗措施Ruiz-AlonsoM,etal,FertilSteril2013RIF患者进行ERA后的pET结局Ruiz-AlonsoM,etal,FertilSteril2013供卵患者常规移植失败后行EAR诊断后pETRuiz-Alonso,etal.HR,2014ERA后第一次移植妊娠结局ERA后累积妊娠结局pET的必要性Katzorke,etal.GeburtshilfeFrauenheilkd.2016pET的临床路径Ruiz-AlonsoM,etal,FertilSteril.2013P+5/LH+7行子宫内膜活检ERA容受期非容受期基因谱分析增殖期/容受期前容受期后WOI推迟WOI提前通过ERA验证个性化WOI容受期非容受期pET治疗性的干预措施pET肥胖女性的子宫内膜容受性是否受影响？肥胖女性中子宫内膜容受状态比例下降在子宫内膜不容受的肥胖妇女，ERA分析其基因的表达涉及胰岛素分泌和其他一些肥胖相关性通路0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%100.00%正常体重超重肥胖病态肥胖ReceptiveNon-receptiveAthanasiadisetal,submitted子宫内膜容受性的新进展—分泌组学MicroRNAsKatzorke,etal.GeburtshilfeFrauenheilkd.2016脂质组学是一种大规模的研究——着眼于细胞或生物体液中存在的脂质类型及其通路相互作用子宫内膜容受性的分泌组学胚胎移植前子宫内膜分泌物抽吸并不影响妊娠率子宫内膜分泌物中胎盘蛋白水平与月经周期子宫内膜分期相关联可以通过分析子宫内膜分泌物来确定其细胞因子谱VanderGaastMH,etal,ReprodBiomedOnline2002VanderGaastMH,etal.BJOG2009SimonC,etal.JReprodImmunol1996BoomsmaCM,etal.ReprodBiomedOnline2009WenkMR.NatRevDrgDiscov2005VilellaF,etal.JClinEndocrinolMetab2013一种来自于子宫内膜冲洗液的胚胎移植标志物—PGE2和PGF2α非侵入性特异度和敏感度高第3天胚胎移植前24h子宫内膜液中的PG水平PGE2PGE2αROCcurve0.880.973Sensitivity80.00%100%Specificity86.70%93.30%VilellaF,etal.JClinEndocrinolMetab2013第5天胚胎移植前24h子宫内膜液中PG水平00.20.40.60.811.21.41.6妊娠（n=8）未妊娠（n=9）浓度nmol/gPGE2PGF2αPGE2PGE2αROCcurve0.6940.653Sensitivity75.00%37.50%Specificity77.80%100%VilellaF,etal.JClinEndocrinolMetab2013小结ERA具有较高的敏感度和特异度，检测结果的准确性和稳定性好结合ERA的个性化胚胎移植策略（pET）可有效改善临床妊娠结局耗时、昂贵、无法鲜胚移植尚缺乏进一步RCT临床证据分泌组学将是子宫内膜容受性新的研究方向感谢聆听!