9.黏膜免疫-研究生

黏膜免疫MucosalImmune黏膜免疫系统（mucosalimmunesystem）：直接接触病原体的解剖部位并能够分泌粘液的上皮细胞所覆盖，构成黏膜免疫系统。广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体（唾液腺、泪腺、乳腺）处的淋巴组织。执行局部特异性免疫功能的主要场所。Themucosalimmunesystem.Thetissuesofthemucosalimmunesystemarethelymphoidorgansassociatedwiththeintestine,respiratorytract,andurogenitaltract,aswellastheoralcavityandpharynxandtheglandsassociatedwiththesetissues,suchasthesalivaryglandsandlachrymalglands.Thelactatingbreastisalsopartofthemucosalimmunesystem.黏膜免疫系统亦称黏膜相关淋巴组织（mucosa-associatedlymphoidtissue,MALT）。黏膜免疫系统与免疫应答黏膜免疫系统中的固有免疫应答黏膜免疫系统中的适应性免疫应答黏膜免疫中的免疫耐受和免疫调节黏膜免疫与疾病主要内容小肠黏膜免疫系统的各种细胞成分和器官化的淋巴组织肠腔固有层肠系膜粘膜上皮DCM细胞小肠上皮细胞上皮内淋巴细胞(IEL)绒毛共生菌粘液浆细胞隐窝杯状细胞IgA巨噬细胞肠腺嗜酸细胞B细胞T细胞抗菌肽DC输出淋巴管肥大细胞分立的淋巴滤泡派氏集合淋巴结滤泡T细胞肠系膜淋巴结Cross-sectionaldiagramofthemucousmembraneliningtheintestineshowinganoduleoflymphoidfolliclesthatconstitutesaPeyer’spatchinthesubmucosa.Theintestinallaminapropriacontainslooseclustersoflymphoidcellsanddiffusefollicles.黏膜免疫系统与免疫应答（结构和应答特点）黏膜免疫系统的特点解剖特征－粘膜上皮和淋巴组织间因相互作用而联系紧密。－由散在的淋巴组织和器官化的结构（如派氏集合淋巴结、分立的淋巴滤泡和扁桃体）共同组成。－启用抗原摄取机制，如出现派氏集合淋巴结和M细胞。效应机制－在无感染发生的情况下拥有大量活化的T细胞和记忆细胞。－存在非特异性激活的“天然”效应性T细胞和记忆性T细胞。－大量启用分泌型IgA抗体。－涉及各种共生微生物菌丛。免疫调节－可主动下调针对食物和其它共生性抗原的强势免疫应答。－可激活抑制性巨噬细胞及诱导耐受的树突状细胞。*黏膜覆盖面大；肠腔中充满各种微生物；防御病原体的入侵，维持对共生菌的耐受。7一、组成肠相关淋巴组织的固有免疫细胞二、肠道粘膜相关的固有免疫应答三、上皮内淋巴细胞杀伤入侵病毒和修复损伤组织黏膜免疫中的固有免疫应答Mucosallymphoidtissueinthehumanintestine.Thelaminapropriaandepitheliumoftheintestinalmucosaarediscretelymphoidcompartments.组成肠相关淋巴组织的固有免疫细胞•lntraepitheliallymphocytesexpressCCR9andtheintegrinE:7,whichbindstoE-cadherinonepithelialcells.•TheyaremostlyCD8Tcells,someofwhichexpresstheconventional:formofCD8andotherstheCD8:homodimer.•CD8Tcellspredominateintheepithelium,whereasCD8Tcellspredominateinthelaminapropria.•ThelaminapropriacontainslgA-producingplasmacells,lymphocytes,effectorTcells,dendriticcells,macrophages,andmastcells.•Tcellsinthelaminapropriaofthesmallintestineexpresstheintegrin4:7andthechemokinereceptorCCR9,whichattractsthemintothetissuefromthebloodstream.黏膜淋巴细胞与上皮细胞相互作用：黏膜淋巴细胞：位于黏膜上皮细胞间和上皮细胞基底层一侧的T淋巴细胞，包括固有类T淋巴细胞和NK细胞。•分布部位特殊、功能发挥受控于上皮细胞表面各类MHC分子与其受体分子间的相互作用。•除了经典的MHCI类和II类分子，上皮细胞还表达范围广泛的各种非经典MHC分子，包括TL、HLA-E、MIC-A/-B、MR1和进化上与之高度同源的CD1d分子，激活多种黏膜淋巴细胞。TLMHCIIMHCITLMIC-MIC-HLA-ECD1d/MR1A/-BA/-B-GalCelCD8CD4CD8CD8NKG2DCD94/TCRTCRTCRTCRTCRNKG2ATCRTCRTCRTCRNKNKTMAITCD8CD4TCD8TCD8TGF-IFN-,IL-4Pf,Gz,FasLIL-6,KGFTNF-,Pf,Gz,IFN-,IL-4?TNF-IFN-FasL调节Th1/Th2毒性炎症,修复，炎症毒性Th1/Th2？功能毒性抗炎功能？BCRB受体上皮细胞配体粘膜淋巴细胞分泌因子功能TL:非经典MHCI类分子胸腺白血病抗原；MIC:MHCI类链相关分子；CD1d/a-GalCel:分化抗原CD1d分子提呈的半乳糖神经酰胺；MR1:MHC相关I类分子；MAIT:MR1限制性粘膜相关恒定链T细胞;Pf:穿孔素；Gz:颗粒酶。KGF:角朊细胞生长因子。•物理免疫屏障功能•上皮细胞分泌的粘液防止微生物接近上皮细胞•上皮细胞产生的防御素具有抗菌活性•上皮细胞表达的TLR和NLR显示双重免疫功能•固有层中的DC和巨噬细胞具有炎症反应抑制作用和免疫调节作用肠道黏膜相关的固有免疫应答免疫屏障功能肠腔固有层肠系膜粘膜上皮DCM细胞小肠上皮细胞上皮内淋巴细胞(IEL)绒毛共生菌粘液浆细胞隐窝杯状细胞IgA巨噬细胞肠腺嗜酸细胞B细胞T细胞抗菌肽DC输出淋巴管肥大细胞分立的淋巴滤泡派氏集合淋巴结滤泡T细胞肠系膜淋巴结分泌的粘液防止微生物接近肠腔固有层肠系膜粘膜上皮DCM细胞小肠上皮细胞上皮内淋巴细胞(IEL)绒毛共生菌粘液浆细胞隐窝杯状细胞IgA巨噬细胞肠腺嗜酸细胞B细胞T细胞抗菌肽DC输出淋巴管肥大细胞分立的淋巴滤泡派氏集合淋巴结滤泡T细胞肠系膜淋巴结产生的防御素具有抗菌活性•含有大量嗜酸颗粒•分颗粒含有防御素、溶菌酶•对肠道微生物有杀灭功能Epithelialcellshaveacrucialroleininnatedefenseagainstpathogens.TLRsarepresentinintracellularvesiclesoronthebasolateralorapicalsurfacesofepithelialcells,wheretheyrecognizedifferentcomponentsofinvadingbacteria.NOD1andNOD2pattern-recognitionreceptorsarefoundinthecytoplasmandrecognizecellwallpeptidesfrombacteria.BothTLRsandNODsactivatetheNFBpathwayleadingtothegenerationofpro-inflammatoryresponsesbyepithelialcells.TheseincludetheproductionofchemokinessuchasCXCL8,CXCL1(GROa),CCL1,andCCL2,whichattractneutrophilsandmacrophages,andCCL20and-defensin,whichattractimmaturedendriticcellsinadditiontopossessingantimicrobialproperties.ThecytokinesIL-1andIL-6arealsoproducedandactivatemacrophagesandothercomponentsoftheacuteinflammatoryresponse表达的TLR和NLR显示双重免疫功能Commensalbacteriacanpreventinflammatoryresponsesintheintestine.Thepro-inflammatorytranscriptionfactorNFBpathwayisactivatedinepithelialcellsviatheligationofTLRsbypathogens(firsttwopanels).Commensalbacteriahavebeenfoundtoinhibitthispathwayandthuspreventinflammation.OnewayisbyactivationofthenuclearreceptorPPAR,leadingtotheexportofNFBfromthenucleus(thirdpanel).AnotherisbyblockingthedegradationoftheinhibitorIBandthusretainingNFBinthecytoplasm(fourthpanel).•小肠上皮细胞及固有层中DC上PRR的表达和功能可降低针对肠腔共生微生物的炎症反应。•能识别细菌鞭毛的PRR(NLR:表达于胞质中；TLR：表达于小肠上皮细胞基底膜一侧)，对共生微生物的炎症反应只有当微生物进入或穿越上皮细胞后才能产生。•识别LPS的TLR4在小肠上皮细胞及固有层DC上的表达皆下调。•能下调TLR信号转导的胞内调节蛋白（在固有层的DC中）可优势表达。TLRTLR4DCNLR细菌PAMP小肠上皮层固有层DC具有炎症反应抑制作用IEL参与构筑黏膜防御屏障IEL对病原体的杀伤功能IEL的维稳和保护功能的功能IEL杀伤入侵病毒和修复损伤组织病毒食物抗原（谷朊肽）TCRMHCI类分子MIC-A/-BNKG2DLTCD8CD8FasFasLGz(颗粒酶)Pf(穿孔素)a型和b型粘膜上皮细胞间淋巴细胞（IEL）的主要功能A.a型IEL。左：病毒感染粘膜上皮细胞；中：受感染细胞通过MHCI类分子向CD8IEL展示病毒抗原肽，激活IEL；右：激活的IEL行使典型的CTL功能，通过分泌Pf和Gz，以及通过Fas/FasL途径杀伤病毒感染的上皮细胞；B.b型IEL。左：发生应急改变（感染、损伤、接触毒性肽）的上皮细胞表达非经典MHC分子MIC-A、MIC-B和胸腺白血病抗原(LT)；中：IEL表达NKG2D和CD8分子，分别与MIC-A/-B以及LT结合，IEL被激活；右：激活的IEL杀伤受到应急损伤的上皮细胞，机制同上。上皮细胞CD8IELABa型IELb型IEL一、黏膜免疫系统器官化的淋巴组织二、参与适应性黏膜免疫应答的免疫细胞三、黏膜免疫中的抗体应答四、黏膜免疫中T细胞介导的应答黏膜免疫中的适应性免疫应答黏膜免疫系统器官化的淋巴组织派氏集合淋巴结与M细胞散在性淋巴滤泡肠系膜淋巴结派氏集合淋巴结（Peyer’s小结）2020/5/20肠系膜淋巴结（肿大）肠系膜淋