糖皮质激素及其合理应用

常用糖皮质激素类药物制剂及特点杜光华中科技大学同济医学院附属同济医院内容提要•皮质激素的概念•糖皮质激素的药理作用•吸入及鼻腔给药的糖皮质激素及其特点激素的概念•激素（Hormone）音译为荷尔蒙。希腊文原意为“奋起活动”，它对机体的代谢、生长、发育和繁殖等起重要的调节作用。•就是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质，它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。由内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效生物活性物质，在体内作为信使传递信息，对机体生理过程起调节作用的物质称为激素。它是我们生命中的重要物质。人体分泌激素的器官一皮质激素的概念•肾上腺皮质部分泌多种激素的总称。肾上腺皮质分泌着与机体生命活动有重要关系的两大类激素，即盐皮质激素和糖皮质激素，同时还分泌少量性激素。盐皮质激素对人体起着保钠、保水和排钾的作用，在维持人体正常水盐代谢、体液容量和渗透平衡方面有重要作用。•糖皮质激素类包括可的松（皮质素）和氢化可的松（皮质醇）等。这类激素对糖、蛋白质和脂肪代谢都有影响，主要作用是促进蛋白质分解和肝糖原异生。糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗毒素作用，有抗休克和抑制免疫反应等作用，故医学上应用广泛，但也有不可忽视的副作用。糖皮质激素的药理作用•1、抗炎作用•炎症急性阶段改善红、肿、热、痛等局部症状。炎症后期减轻粘连、抑制瘢痕形成，延缓伤口愈合。•2、免疫抑制作用•3、增强对应激的抵抗力•4、影响血液与造血系统•5、提高中枢神经系统兴奋性•6、其它糖皮质激素的临床应用•1、替代疗法用于补充机体分泌不足•2、急性严重感染主要用于中毒型感染或伴有休克患者•3、自身免疫性疾病，过敏性疾病，器官移植后排异反应，支气管哮喘•4、解除炎症症状及抑制瘢痕形成•5、血液病、皮肤病、眼部疾病、寄生虫或新生物所致脑水肿、急性脊髓损伤糖皮质激素应用注意事项•一、持续超生理剂量应用•1、医源性肾上腺皮质功能亢进症•2、诱发或加重感染•3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，诱发溃疡•4、诱发胰腺炎或脂肪肝、白内障、精神病或癫痫•5、妊娠期间用药可引起胎儿畸形，胎儿肾上腺皮质功能不全•二、停药后•1、医源性肾上腺皮质功能不全•2、反跳现象与停药症状绝对禁忌症有皮质激素使用过敏史系统性真菌感染糖皮质激素治疗的禁忌症•糖尿病•高血压•结核•牛皮癣•精神症状•消化性溃疡•疱疹胰岛素利尿剂抗结核治疗密切控制无出血的全程保护糖皮质激素治疗的相对禁忌症这些病人在治疗过程中应该给予特别的医学关注并且治疗疗程应该尽量短A:肾上腺抑制B:骨质疏松C:白内障/青光眼D:糖尿病E:情感-情绪F:水潴留G:体重增加－发育H:高血压I:感染不良药物反应导致激素恐惧症这一现象很不幸：因为在许多情况下糖皮质激素均能有很大临床作用糖皮质激素的不良事件代谢活性：糖皮质激素的作用血糖升高脂肪分解和脂肪重新分布蛋白质合成障碍–肌无力–伤口愈合障碍–皮肤变薄–血管脆性–骨质疏松代谢活性：盐皮质激素的作用水钠潴留–高血压–水肿–心力衰竭钾损耗–肌无力–代谢性碱中毒GCS盐皮质激素样活性氢化考的松2强的松2强的松龙1甲强龙0去炎松0贝他米松0地塞米松0大部分的不良事件都是在长期使用皮质激素后才出现的感染-伤口愈合-发育–骨质疏松糖皮质激素的的不良事件激素停用综合征•当大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时，突然停药后24～48小时，可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状，系体内糖皮质激素水平突然下降所致。•如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。反跳现象•如减量太快或突然停药，原有疾病的病情可加剧或恶化，是谓“反跳”。•这不是肾上腺皮质机能不全，而是病人对皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的非甾体治疗药，如消炎痛。布洛芬等，在症状缓解后再徐徐减量。•大多数副作用是可以避免的•或可通过采用合适的治疗方案而减轻•原则：尽可能维持下丘脑－垂体－肾上腺轴的功能稳定不良事件的防治•治疗前的评估：检验、评估：糖尿病、糖耐量、骨质疏松、高血压、心血管疾病或精神疾病的风险排除：结核病及细菌和病毒的感染不良事件的防治•尽可能短期使用•尽可能单剂量、在上午8时给药•在儿童，尽可能隔天给药•长期治疗中，逐渐减撤，每10天减少剂量10%•监测体重、血压、精神状况、血钾及血糖•防止骨质疏松：在长期治疗中，可给予维生素D、钙、及/或二膦酸盐不良事件的防治•内源性–可的松Cortisone–氢化可的松Hydrocortisone•外源性–泼尼松Prednisone–泼尼松龙Prednisolone–甲泼尼龙Methylprednisolone–倍他米松Betamethasone–地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物•全身给药–口服给药–静脉给药–肌内给药•局部给药–吸入给药•经口吸入•鼻腔喷雾–关节内给药–眼内局部给药•滴眼剂•眼部注射–滴耳给药–皮肤外用给药–皮损内注射给药–硬膜外给药–直肠给药糖皮质激素给药途径内源性糖皮质激素氢化可的松氢化可的松OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH可的松可的松OOOOHCCOOCHCH22OHOH=CH3CH3可的松C11位羟化糖皮质激素活性•内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系是什么？•发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异•药代动力学–吸收差异•生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，–代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者•肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分–急性或严重应激状态下：•使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用•药效学–与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。–用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用关联与差异氢化可的松vs可的松人工合成糖皮质激素1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎正作用副作用糖皮质激素活性盐皮质激素活性抑制类风关所需剂量正常代谢功能扩大内源性糖皮质激素泼尼松（强的松）泼尼松（强的松）OOOOHCCOOCHCH22OHOH=泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙）OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构甲泼尼龙（甲强龙）甲泼尼龙（甲强龙）OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH双键C1=C2C6甲基取代C11羟基无需肝脏代谢活化OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOHFCH3地塞米松or倍他米松地塞米松or倍他米松双键C1=C2C16甲基C9氟代亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系？•发生代谢转换的部位是？关联与差异泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)•药代动力学：–代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。•药效学：–作用完全相同，可等剂量交换使用药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙（甲强龙）脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/212h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/236h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25糖皮质激素半衰期(血浆和生物)皮质激素激素结合蛋白白蛋白可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）氢化可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）泼尼松70泼尼松龙70-90（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合）甲泼尼龙174倍他米松164地塞米松177糖皮质激素蛋白结合作用生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用生理替代剂量原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生疾病特点用药特点急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况静脉滴注氢化可的松危象时，静脉给药迅速发挥作用无需肝药酶活化，直接发挥药理作用中枢神经系统抑制肝功能不全口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍＞＞甲泼尼龙x4-5倍地塞米松和倍他米松肝功能不全可安全使用泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×总结•中效激素–用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱•甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。•泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。•长效激素–生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用•抗炎治疗指数高，用药剂量小•是短期使用的最佳药品•可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合全身用糖皮质激素常用药物、制剂及特点药品名称剂型剂型性状醋酸