未来的药物制剂

未来的药物制剂Ⅰ智能制剂侯惠民药物制剂国家工程研究中心2015.1药物制剂国家工程研究中心座落于上海浦东张江高科技园区夜幕中的工程中心药物制剂的重要性研发新制剂对治疗疾病的意义提高治疗效果，减少副作用提高生物利用度，减少药物用量减少给药次数，提高患者的顺应性降低整体治疗费用增加给药方式，从注射到口服、透皮、吸入等开发新制剂在制药工业上的意义提高新化合物的成药性（难溶性、难透过BBB、毒性太大、生物半衰期太短及不稳定的化合物）新制剂研发投入少，研发周期短（新化合物：10-15年/10-15亿美元;新制剂:2-5年/1-5千万美元）新剂型能延长老药的专利保护期(如：尼非地平片年售10亿美元，1991年专利到期后快速下降，缓释片投入市场后90-98年产值达81亿美元）新制剂亦可成为医药行业的重磅炸弹中文名适应性剂型治疗优点生产企业销售额（美元）唑来膦酸骨质疏松长效注射剂1年注射1次诺华14亿（2009)凡斯的明老年痴呆透皮贴剂避免口服诺华10亿（2009）唑吡坦镇静催眠缓释剂型1天1次赛诺菲安万特15亿(2009)利培酮精神分裂长效注射剂半月注射1次强生21.3亿（2009）糠酸莫米松皮炎鼻喷剂使用方便先灵葆雅11.5亿（2008）芬太尼镇痛贴剂使用方便强生10.1亿（2008）戈舍瑞林乳腺癌缓释微球1月注射1次阿斯利康11.2亿（2008）阿莫西林/克拉维酸抗生素控释制剂2天1次葛兰素史克10.9亿（2008）——2011年版《前瞻》研发新制剂对国家的重要意义•药物是战略物资（战争、传染病、防疫）•中国是一个有13亿人口的大国，药物是保证国民健康的重要物资•新制剂是国家从制药大国走向制药强国的重要措施之一我国的新剂型研发方兴未艾各国新制剂的使用比例及市场规模美国23.2%697亿美元（2009年）占全球新制剂的约50%欧洲五国19.9%日本19.1%印度10.7%中国3.8%287亿元（2010年）——2011年版《前瞻》产品适应性使用比例（6月）使用比例（1年）使用比例（2年）文拉法辛普通胶囊抗抑郁68%43%23%文拉法辛缓释胶囊32%57%77%依托度酸普通片抗炎镇痛59%42%17%依托度酸缓释片41%58%83%双氯芬酸钠片抗炎镇痛45%34%20%双氯芬酸钠缓释胶囊55%66%80%卡马西平片抗癫痫86%76%63%卡马西平长效片剂14%24%37%普通制剂（一天2次）65%49%31%新型制剂（一天1次）35%51%69%——2011年版《前瞻》美国市场普通制剂与新型制剂使用比例美国新剂型使用比例为23.2%，推出新剂型1年后普通制剂约50%被取代，2年后比例可达70-80%。美国FDA批准上市的三种新药（2008.1-2010.3）新化合实体（NCE)42个19%新制剂（CRS)79个36%新适应症、复方制剂97个45%乔治·斯穆特(2006年诺贝尔物理学奖得主):创新不只是发明或者发现,实际上也包括把研究的成果转化为产品,用到产业当中。如果我们不能走这么远，不能转化为成果，所谓的创新没有意义，也难以保证这个创新的文化能够持续下去。大学知识、研究机构的知识，不仅仅包括发明和创造，也包括转化的能力，所以我们也提醒学生和研究人员这一点。国内已上市的各种新制剂生物粘附技术口贴片制造设备透皮贴片硝酸甘油（已上市）酮基布洛芬（已上市）睾酮（已上市）妥洛特罗（即将上市）右美沙芬缓释混悬液（已上市）加兰他敏缓释混悬剂（已批临床）缓释混悬剂Deisym的微粒断面扫描电子显微镜照片缓(控)释微粒技术——挤出、滚圆、流化床包衣已上市的微粒制剂头孢氨苄缓释胶囊（上海现代）头孢克洛缓释胶囊（上海现代）红霉素延释胶囊（浙江）复方伪麻缓释颗粒剂（浙江康恩贝）挤压制粒机颗粒滚圆机注射用紫杉醇脂质体脂质体二性霉素脂质体（上海）已生产紫杉醇脂质体已生产渗透泵控释技术半透膜渗透压发生剂药物释药小孔硝苯地平渗透泵控释片、凝胶控(缓)释片药时曲线比较图01020304002550Time(h)Plasmaconc.(ng/ml)硝苯地平渗透泵型控释片硝苯地平凝胶控（缓）释片已上市品种硝苯地平沙丁胺醇格列吡嗪研发中的智能剂型未来的控释制剂①使用生物传感器检测药物浓度和疗效②根据采集到的数据，设定药物的输出模式③根据输出模式，精确地释放药物—人工脏器未来的给药技术(克服吸收屏障增加吸收、方便使用的无痛注射）高选择性吸收促进剂，酶抑制剂的开发多功能的前体药物用修饰基的开发利用糖、氨基酸等生理输送载体来输送药物新的给药技术开发，离子渗透、高压喷射最终实现“无痛注射”未来的靶向给药技术从器官靶向向分子靶向、细胞靶向的探索能主动寻找靶位的设计可自动测定靶位的药物量及药效传感器由传感器的数据来控制给药速度有精密的释药装置未来的剂型—适用于个体化治疗的药物剂型和药物输送体系PharmTech2014.1.2ByPatriciaVanArnum1.制药工业正面临着基因导向的个体化用药的新纪元。2.FDA指出个体化治疗不仅是四个R(合适的病人、合适的药物、合适的剂量、合适的时间），更广泛意义的个体化用药是基因导向的，根据患者的代谢基因、性别、年龄、体重、生理、病理、正在服用的药物以及可能的预防、预后等，制定安全、有效、合理、经济的用药治疗方法。3.FDA的作用是为个体化治疗铺路搭桥。4.个体化治疗必须有诊断装置：诊治芯片、个体特性、使用环境（如病房、居家）等各种生理检测器。5.个体化治疗必须有相应的药物制剂：3D打印制药、智能制剂。“未来的制剂”的作者认为：创新制剂必须由科学家、企业和风险投资三者相结合。生物电子医药-神经植入装置1、GSK科学家认为：大脑的电活动影响身体健康，在神经与器官的界面植入电子装置改变（或纠正）电活动讯号，治疗诸多疾病，如帕金森疾病、重度抑郁症、中风等。2、可口服的智能药片、胶囊FDA2012年批准了可消化的口服传感器，其发出的信号由贴在皮肤上的显示器接收显示。Proteus公司进行了12名双相情感障碍者和16名精神分裂者使用了含该传感器的药片。由贴在身上的接收器接收服药后不同时间的心跳活动等。3、植入体内的药物芯片•MIT开发•可长期留在体内•微处理器按设计程序遥控药物（甲状旁前激素）释放•8个绝经期骨质疏松的妇女，每天口服控释药物，共20天，一共4个月4、3D打印制剂“未来”作者认为：3D打印是制造业的最大创新，制药工业也不例外；3D打印尤其适合制造个体化用药；3D打印将会减少成本、减少浪费。未来药剂的现状我们在研究“未来制剂”的道路上努力着！大分子药物的非注射给药—利用促透剂通过鼻黏膜给药重组人生长激素（rhGH）的大鼠鼻黏膜给药-1000010002000300040005000050100150200250300350400时间（min）rhGH浓度（ng/ml)皮下原液鼻腔制剂大鼠皮下或鼻腔给予rhGH后鼻腔给药的血药浓度-时间曲线（n=6）（给药剂量5mg/kg)重组人睫状神经营养因子（rhCNTF）大鼠鼻黏膜给药(加促进剂）后脑中的药物量05101520255101520253035404550Conc(ng.equ/g)time(h)鼻腔给药沉放鼻腔给药总放皮下给药沉放皮下给药总放用同位素125I标记的rhCNTF大鼠皮下注射及经鼻给药后，鼻腔给药的全脑组织峰浓度略高于皮下注射，AUC(0-24h)基本相同。两给药途径在大鼠脑部的暴露量基本一致，意味着对作用靶点在下丘脑的rhCNTF而言，两种给药方式基本等效。rhCNTF大鼠鼻腔及皮下注射药物后的脑药物浓度-时间曲线（n=6）（12.5γ/只)用离子电渗克服透皮（膜）屏障用离子电渗实现智能化给药0.02.55.07.510.012.50255075100DirectcurrentSinewaveZigzagwaveSquarewaveTime(hr)CumulativeLHRH(mg)不同种类的电流对LHRH透皮转运的影响0.02.55.07.510.012.50.02.55.07.5RatskinHumanskinHairlessmouseskinTime(hr)CumulativeLHRH(mg/ml)LHRH脉冲透皮转运0123456789101112130500100015002000LHRHLH0100200300400500Time(hr)SerumLHRHConc.(pg/ml)SerumLHConc.(pg/ml)大鼠体内LHRH和LH水平呈脉冲模式波动肝素的直肠离子电渗给药研究（201010145349.6)家兔直肠给药用的直流电装置示意图透药小孔内容物为PEO胶液塑料胶囊接电源负极动物直肠用离子电渗系统离子电渗（电流密度0.33mA/cm2)家兔直肠给予LMWH的药物动力学参数（n=3）FormulaitonDose(IU/kg)Cmax(IU/ml)Tmax(h)t1/2(h)MRT(h)AUC0-1(IU.h/ml)F(%)Enhancer50000.43±0.111.06±0.421.32±0.251.51±0.260.78±0.172.84±0.62sc10001.20±0.533.33±0.581.42±0.323.22±0.415.50±3.15100Iontophoresis50001.91±0.341.17±0.291.73±0.762.38±0.146.71±1.8624.4±6.76呼吸启动型水雾剂粒径分布呼吸启动型硫酸沙丁胺醇水雾剂粒径分布。测定装置为TSI飞行时间空气动力学学粒径测定仪，气流流速为15L/min智能雾化给药装置024681012140100200300400500血药浓度（ng/ml）时间（min)气雾剂(n=3)雾化吸入剂(n=6)Beagle犬给予硫酸沙丁胺醇水雾剂和气雾剂（万托林）后的血药浓度-时间曲线。给药剂量为1mg/只。雾化方式为连续雾化国外MEMS技术用于人体植入、可穿载装置的研究大量涌现微电子技术（可体内降解的传感器、自动采样、信息无线发送、体外接收）微、纳米制造技术（微阀、微电极、微泵、微贮库、微针）神经植入装置神经植入可能成为重置丢失功能的唯一选择。八十年代，人工耳蜗装置第一次让大脑植入装置获得了更广泛的使用。2011年，第一个人工视网膜植入通过了临床试验，为退行性眼病患者带来福音。再如加深脑刺激和迷走神经刺激术等，为其他顽固性大脑障碍如帕金森和癫痫的病人带来希望。最近研究者探索将这些技术应用于重症抑郁症、强迫性神经宫能症、成瘾痛苦治疗中。目前，神经植入能改变大脑目标区域的电活动，也会释放化学物质来解决失衡导致的抑郁症等疾病。在不能行走的大鼠的脊髓中植入具有电气和化学物质微流路的人造脊髓，可让瘫痪的老鼠重新走路。人工视网膜可植入在鸡眼中，能吸收光线并刺激神经活动，用等离子聚合丙烯酸为中间层，半导体纳米棒直接与神经粘合，三维碳纳米管表面，将纳米电极与眼的双极神经元连接，重新启动神经刺激，将讯号传至大脑，这纳米电极就成为了人工视网膜，膜很耐用。IEEE2014.11.13厚度仅为1-2μm的可在体内粘附的柔性、大面积传感器（日本山形大学，有机电子研究中心）皮肤上：血流量氧饱和度口腔外：心脏电位、肌肉收缩力、氧饱和度脑外：脑电位、脑电波、近红外检测血流量（成像）唾液由NO3-的浓度测心理压力大小汗液由乳酸值测肌肉疲劳度血液由免疫球蛋白测风湿病由半胱氨酸测胆结石、尿道结石、脑梗的先兆葡萄糖过剩提示糖尿病风险Optoelectronics光遗传学领域：传感与成像领域的最近发现能使研究者前所未有地控制实验动物的脑回路。抑郁症、上瘾症、帕金森病脑植入芯片4层石墨烯，每层仅一个原子的厚度，透明柔软，能透过90%以上从紫外到红外的光，传感器是铟锡氧化物植入在小鼠和大鼠的脑中。这种透明芯片可推进光遗传研究，来控制脑，最新的研究发现用激光可使健忘小鼠转好，此外能帮助药物治疗癫痫和帕金森疾病，也可以在软镜上观察、诊治黄斑变性和青光