颗粒性白血球刺激因子治疗中风新发展

1顆粒性白血球刺激因子治療中風新發展劉采艷藥師花蓮慈濟醫院藥劑科前言根據衛生署統計資料，腦中風這個老人的頭號殺手，從民國五十六年，即蟬聯台灣十大死因第一名，直到七十三年才被惡性腫瘤取代，但至今仍是十大死因的第二把交椅，占全部死亡人數的18%。單就六十五歲以上的老年人來看，腦中風還是占死因之首位，高達21.7%，遠比第二位的惡性腫瘤（14.1%）來得多。腦中風之所以可怕，是因為腦部神經細胞缺血死亡後，會產生出各種神經學症狀，包括肢體麻痺（半身不遂）、感覺異常、意識模糊或昏迷、言語不清、嘴歪眼斜、流口水、暈眩、嘔吐、步態不穩及大小便失禁等，缺損的細胞至今沒有任何藥物可以使之再生。在醫界，找尋一種可以使新細胞再生，是根本治療腦中風的方法。幹細胞修補受損細胞露曙光花蓮慈濟醫院神經醫療團隊，自民國92年成立以來，即著手計畫欲找出一種讓中風病人重新站起來的方法。該團隊參考國外以幹細胞，有效修護老鼠缺損心肌細胞的實驗結果，讓此模式也建立在國內中風病人神經細胞的修補上。計畫的初期，他們蒐集10名急性缺血性中風患者，發病時間都在7天內，其中7人連續5天注射granulocytecolony-stimulatingfactor(G-CSF)，另3人未注射；經一年多追蹤，7名患者原本半邊偏癱，有6人行動力已明顯改善，而未用藥的3人則無顯著恢復。令人振奮的人體試驗結果，證實幹細胞除了能修補心肌細胞，也能修護急性期受損的神經細胞。不過，國內多數中風癱瘓患者，發病多已逾半年，為了能把此技術應用在多數的陳舊型中風病人，該團隊接著以慢性中風老鼠模式進行研究。醫療團隊以大白鼠腦中風的模式(threevesselsligationmethod)，利用外科手術把老鼠的右大腦動脈結紮90分鐘，引發局部缺血造成腦梗塞(慢性腦中風模式)。一週後，把老鼠分成實驗組及對照組，分別給於G-CSF皮下注射及生理食鹽水。實驗組接受連續皮下注射G-CSF100μg/kg五天，再抽出周邊血分離其中CD34+幹細胞，並利用立體定位手術方式將此CD34+幹細胞植入中風鼠腦中。評估結果以MRI顯影腦部梗塞的範圍是否縮小，及利用神經功能檢查來評估成效。結果發現，接受G-CSF合併CD34+幹細胞移植之中風鼠，其腦梗塞的容積在28天後，縮減至原來的三分之一，而且神經功能也比對照組來的顯著，該研究成果已發表於2004年的Circulation期刊1。基於成功的臨床前期動物實驗結果，該醫療團隊在今年初，已獲准衛生署同意，以平行方式進行人體試驗研究-phaseI(前驅試驗)。受試者數目約為5-10人。條件為35至75歲發病之成年慢性腦中風之病患、大腦動脈區域(M1andM2)之梗塞、並且在9至20分的範圍內。受試者必須是中風半年以上至五年以內(6-60months)的患者。病人之肢體偏癱顆粒性白血球刺激因子治療中風新發展PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion呈現穩定狀況，不再有進步或變壞之情況。以自體幹細胞移植模式，讓病人先接受G-CSF(15μg/kg)皮下注射五日，之後抽取周邊血(約500cc)，在合乎GLP規格之實驗室中利用ApheresisPlatform及CliniMac等之機器，由周邊血分離出周邊血幹細胞(CD34+)，最後利用腦部立體定位之技術，將分離出之數百萬至上億顆的周邊血幹細胞(CD34+)，植入腦內梗塞附近之部位。由於前期的動物實驗成果良好，該團隊推斷此臨床試驗可能會有相當好之結果。G-CSF刺激幹細胞增生該神經研究團隊以皮下注射G-CSF到受試者體內，待受試者增生足夠的幹細胞後，再以自體移植方式，將幹細胞植回受試者梗塞部位，進行壞死細胞之修補，此效益將因而造福多數中風後不良於行的病人。臨床上常用於治療白血球缺乏症及骨髓移植之合併用藥G-CSF，因其具有刺激幹細胞生成之功效，被發展應用於心肌梗塞與中風後的神經細胞修補，如今可謂一壺千金。顆粒性白血球刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor;G-CSF）原是五種傳統造血生長因子之一，另外四種包括:顆粒性巨噬細胞株刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor;GM-CSF;sargramostim）、巨噬細胞株刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor;M-CSF)、白細胞介素-3(interleukin-3)和紅血球生成素(erythropoietin)，這些造血生長因子均屬醣蛋白結構，是由淋巴球和單核球產生的，其作用是刺激各種血球之前驅細胞，使其發展成為可辨識的成熟血球。每一種株系細胞刺激因子(colony-stimulatingfactors)都有不同的結構式，命名則是依據其作用於哪一種造血細胞，功能除了控制前驅細胞的增生和釋放，也可以激發成熟細胞。G-CSF(filgrastim)是專一作用於促進中性顆粒白血球增生和成熟，相對於GM-CSF則能刺激所有的顆粒性白血球，包含中性顆粒白血球、嗜伊紅性顆粒白血球、巨噬細胞和megakaryocytes。GM-CSF也能刺激單核球及巨噬細胞的增生和活化，同時誘導這些細胞產生細胞素(cytokine)，如腫瘤壞死因子及interleukin-1，而這些作用是G-CSF所不具備的。另外G-CSF會增強中性顆粒白血球的移動，而GM-CSF則是強而有力的移動抑制者。M-CSF是專一作用於單核球與巨噬細胞的增生、成熟及功能活化。G-CSF除了刺激中性顆粒白血球外，還可以與interleukin-3協同作用於其他血球細胞線，包括megakaryocytes導致血小板的產生，也可促進前B細胞的活化和生長。臨床應用目前臨床上所使用之G-CSF為日本麒麟公司所生產之filgrastim（惠爾血添），來源取自於人體的膀胱癌細胞培養出來的顆粒球集落形成刺激因子，經由遺傳機因重組而產生出含有175個氨基酸的蛋白質。美國FDA核准用途為：1.癌症化學治療引起之嗜中性白血球減少症（neutropenia）：包含成人或小兒之急性白血病、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、胚細胞腫瘤、神經母細胞瘤，在接受骨髓抑顆粒性白血球刺激因子治療中風新發展PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion制性之化療藥物治療時，所產生之嗜中性白血球減少症（neutropenia）。2.動員幹細胞至周邊血液中：包含自體或異體骨髓移植時、癌症化學治療後自體移植時，G-CSF可以將增生之造血幹細胞驅趕至周邊血液，以方便收集。3.骨髓移植後產生的嗜中性白血球減少症（neutropenia）：進行骨髓移植時，在化學治療階段，骨髓會受到癌症藥物抑制，此時周邊血液反而有較多不成熟的幹細胞。此時投與G-CSF，可以使骨髓中的幹細胞生長過多，而被擠出骨髓。4.骨髓發育不良症候群之嗜中性白血球減少症（neutropenia）：包含先天性的與特異性的嗜中性白血球減少症。此外，已經被美國FDA認同之臨床用途，還包括了：1.顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis）：治療先天性或藥物引起的顆粒性白血球缺乏症。2.紅血球再生不良貧血（aplasticanemia）3.肝醣貯積病（glycogenstoragedisease）肝醣貯積病起因為基因缺陷，即glucose-6-phosphatasetransportsystem(G6Pase)，此類病人無法將體內肝醣轉化為葡萄糖，臨床表現為不斷地受到細菌感染。G-CSF被證實可以增加嗜中性白血球數目，因而降低被感染的機率。4.人類免疫缺損病毒感染引起之嗜中性白血球減少症（HIVinfection–neutropenia）5.感染:在2000年，由Schafer等人發表的實驗證據顯示，投與filgrastim300–480mcg/day，能使食道癌病人在食道切除之10天內的細菌感染機率明顯降低。本國全民健康保險局核准給付之用途為：（最新修訂日期為93/4/1）1.用於造血幹細胞移植患者。2.血液惡性疾病接受靜注化學治療後。3.先天性或循環性中性白血球低下症者(當白血球數量少於1000/cumm，或中性白血球(ANC)少於500/cumm)。4.其他惡性疾病患者在接受化學治療後，曾經發生白血球少於1000/cumm，或中性白血球(ANC)少於500/cumm者，在下一療程即可使用。5.重度再生不良性貧血病人嚴重感染時使用，惟不得作為此類病人之預防性使用(86/9/1)。6.化學治療，併中性白血球缺乏之發燒，若中性白血球小於100/cumm、癌症不受控制、肺炎、低血壓、多器官衰竭或侵犯性黴菌感染等危機程度高之感染。7.對於骨髓造血功能不良症候群（MDS）的病人，若因嚴重性的中性白血球過低（ANC500/cumm）而併發感染時，可間歇性使用G-CSF，但不得作為長期且常規性之使用。顆粒性白血球刺激因子治療中風新發展PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion周邊血液幹細胞的趨動─不論在自體或異體幹細胞的收集，應於收集前之4~5日開始皮下注射G-CSF，其劑量為10μg/kg/day。G-CSF使用注意事項1.當白血球超過4000/cumm，或中性白血球超過2000/cumm時，應立即停藥。除非預估其骨髓功能不易恢復時，才可給予半量之治療。任何時候，若白血球或中性白血球數過度增高，即應停藥。2.G-CSF可能有引起過敏的反應，發生時應立即停藥，並給於適當的處置，為了防止過敏，投藥前最好先施行皮膚反應試驗。3.投與G-CSF後有可能引起骨頭疼痛與腰痛之副作用，此時可以投與非麻醉性鎮痛劑給於適當處置。尤其是骨髓捐贈者在注射G-CSF後，有很高頻率發生骨頭疼痛與腰痛的可能性。4.在採集周邊血液幹細胞時，會引起暫時性的血小板減少症（thrombocytopenia），此時應禁止病人使用aspirin或clopidogrel等血小板凝集抑制劑。展望腦中風之主要原因為腦中不同部位之血管栓塞，造成突發性肢體偏癱、失語、手腳麻木等不同程度之神經功能喪失。目前之治療方式在急性期施以抗凝血劑，抗血小板凝集劑，甚至血栓溶解劑之藥物治療。慢性期則以復健及其他預防性之保守療法為主，但預後多半很差，幾乎多數患者必須靠家人照料生活起居，造成社會及國家資源的耗損。以G-CSF刺激幹細胞，達到治療腦中風是一項前所未有的臨床新試驗。如果試驗通過此藥新療法之安全性，與移植可能的排斥風險，多年不良於行的腦中風病人將因此獲得生活品質的改善，此實為腦中風病人之福音！參考資料：1.Woei-CherngShyu,Shiun-ZongLin,Hui-IYang.FunctionalRecoveryofStrokeRatsInducedbyGranulocyteColony-StimulatingFactor–StimulatedStemCells.Circulation.2004;110:1847-1854.2.SiminiakT,KalawskiR,FiszerD,et.al.Autologousskeletalmyoblasttransplantationforthetreatmentofpostinfarctionmyocardialinjury:phaseIclinicalstudywith12monthsoffollow-up.AmHeartJ.2004;148(3):531-7.3.Micromedex.2006.顆粒性白血球刺激因子治療中風新發展PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion是治療兒童急性淋巴