《药物毒理学》复习要点整理

《药物毒理学》复习要点整理许华老师部分1、药物毒理学:研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。是研究药物对生命有机体有害作用的科学是毒理学的分支学科之一是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。2、毒物:指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。3、终毒物:指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。4、治疗指数:药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeuticindex,TI），用以表示药物的安全性。TI=LD50/ED50此值越大越安全。但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠5、毒性反应:在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.6、毒代动力学:运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。7、半数致死量LD50:指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，引起50%动物死亡的剂量。8、安全范围:LD5和ED95的比值，称作安全范围。MOS=LD5/ED9越大越安全9、最大耐受量(MTD):指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后,不引起动物死亡的最大给药量的试验。10、停药反应:长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象”（原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状)。11、镇痛剂肾病:Analgesicnephropathy，AN，指由于长期滥用或大剂量使用非甾体镇痛药物，所引起的慢性小管间质损害和（或）肾乳头坏死，此种疾病被称为镇痛剂肾病。如对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等。12.中和抗体：（neutralizingantibody）：是指能中和抗原生物学活性的抗体。如rhbFGF连续给药15d后,在大鼠的rhbFGF3个剂量组中均可检测出抗rhbFGF抗体,这种抗体具有抑制rhbFGF促进NIH3T3细胞增殖的作用。二、简答题1.毒理学研究的三个主要研究领域：(1).描述性毒理学：对某化合物/药物的毒性鉴定。(2).机理毒理学：通过式验，阐明化学物/药物产生毒性的细胞或组织的生理生化改变，确定并阐明对肌体产生毒性的机制。(3).应用毒理学该领域基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，确定某受试物是否具有毒性，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全。2.药物毒理学的基本目的是什么？(1)指导临床合理用药(2)指导药物合成(3)降低药物的毒副作用(4)减少因毒性导致的新药研发失败3药物特异质反应和变态反应的区别（特点）？变态反应(allergicreaction)某些作为半抗原(hapten)的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生(称为致敏)。当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。如青霉素过敏反应.特点：a)反应及轻重因药因人而异b)反应性质与药物固有的效应及所用剂量无关c)用药理拮抗药解救无效。特异质反应（idiosyncrasy）指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。特点：a)与药物的固有药理作用基本一致b)严重程度与剂量成比例药理拮抗药解救可能有效4.简述药物导致毒性作用的四个作用步骤(1)药物到达靶组织(2)与靶器官相互作用(3)细胞功能失调导致的毒性(4)修复不全或错误修复5.药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些？举例说明。(1)、血浆蛋白作为贮存库：甲苯磺丁脲、华法林(2)、肝和肾作为贮存库：金属离子镉、铅，有机酸类(3)、脂肪组织作为贮存库：如硫喷妥、DDT(4)、骨骼组织作为贮存库：如四环素、氟喹诺酮类等6、肝毒物按照其毒性机制可为哪几类？举例药物。按毒性机制分为：1、体质依赖性肝毒物：多见于药物，如磺胺、异烟肼。2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。①直接肝毒物：如抗肿瘤药等。可直接作用于肝细胞膜、细胞器膜或生物大分子的化学毒物，可导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形，使膜结构破坏，细胞死亡。②间接肝毒物：如乙醇、黄曲霉毒素等。具有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，使细胞功能发生变化的化学物,进而导致肝毒性等。如乙醇诱导甘油三酯合成酶合成，导致脂肪酸合成增多，出现脂肪肝。7、药物性肝损伤类型有哪些？(1).肝细胞死亡(2).脂肪变性(3).胆汁瘀积(4).肝纤维化与肝硬变(5).肝血管损伤(6).肿瘤8、简述药物/毒物引起肝细胞坏死的机制有哪些？举例药物。1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、对乙酰氨基酚、可卡因等。3)免疫反应：如氟烷类麻醉剂、利尿剂替尼酸、醋氨酚、呋喃坦丁等。4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属5)影响肝细胞呼吸链酶蛋白的合成：如药物非阿尿苷、多种化学毒物。6)损害细胞骨架：如CCl49、常见的药源性血液病类型哪些？1.再生障碍性贫血2.白细胞减少或粒细胞缺乏症3.药源性血小板减少症4.药源性溶血性贫血5.其它药物性血液病10、药物肾损害机制主要有哪几方面？（一）细胞毒作用肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。（二）免疫损害药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害（三）降低肾血流量非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年（欧美）非那西汀肾——2000多人肾功能衰竭（四）机械性损害难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。12、生物药物的特殊性包括哪几方面?(1)结构确证不完全性(2)种属特异性(3)多功能性(4)免疫原性和免疫毒性三、论述题：1、药物毒性作用包括哪些？举例药物。①毒性反应(toxicreaction)在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.②变态反应(allergicreaction)某些作为半抗原(hapten)的化学物质与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生(称为致敏)。当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者休克，甚至死亡。如青霉素过敏反应.③特异质反应（idiosyncrasy）指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。如遗传性胆碱酯酶缺陷者：琥珀酰胆碱毒性，持续的肌肉松弛和呼吸暂停④致癌性（carcinogenesis）：属于长期用药产生的毒性,包括损伤遗传物质产生肿瘤及非遗传物质损伤途径产生肿瘤。如化疗药物；还可以是迟发效应产生肿瘤如己烯雌酚……。⑤生殖毒性和发育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：对育龄人群用药后产生的对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。如精子卵子异常、不育不孕、流产等。发育毒性：指药物对胚胎的直接影响（胚胎器官形成器及其他发育阶段）所导致的胎儿毒性。如胎儿畸形、发育迟缓、功能异常、死亡。如反应停、抗癫痫药物、抗过敏药、抗凝药等，可致胎儿畸形、流产、死亡。⑥致突变与遗传毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)：药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。如抗肿瘤药物。2、终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？举例药物说明。简述终毒物是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？药物对靶分子的毒性效应有那些？举例说明药物（毒物）与靶分子共价键结合后的作用特点是什么？举例药物。1)终毒物与靶分子反应的类型2)靶分子的属性3)毒物/药物对靶分子的效应四个作用步骤：（一）药物到达靶组织直接毒性作用如磺胺尿道结晶药物毒性的强度主要取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。(二)与靶器官相互作用毒物/药物与靶分子作用后产生毒性。是否激发毒性，取决以下因素：1)终毒物与靶分子反应的类型：(见教材)非共价键结合：药物通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成与靶分子作用。如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及酶等靶分子的交互作用。因为键能相对低，通常是可逆的或可解救。例如：筒箭毒碱和N2受体结合，中毒时可用新斯的明解救。共价键结合：抗肿瘤药物烷化剂如氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类等，一般以共价键与癌细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，或对其它细胞发生毒性。特点：根本上改变生物大分子具有不可逆性发挥高效和持续的治疗/毒性作用去氢反应：如对乙酰氨基酚的中间代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺可通过从脂肪酸去氢而产生膜脂质过氧化降解，导致肝细胞膜的破坏。电子转移：非那西丁使血红蛋白氧化产生高铁血红蛋白。酶促反应：蓖麻蛋白导致和核蛋白体水解破坏；蛇毒含的水解酶可以造成组织损伤。2)靶分子的属性(见教材)所用内源性分子均是终毒物（如药物及其活性代谢物）的潜在作用靶点。如酶、受体、蛋白、DNA等。①靶分子的反应性/空间构型终毒物是否容易和靶分子结合，如黄曲霉素容易与DNA形成加成物，导致基因突变而产生致癌性。②靶分子的易感性靶分子是否容易被终毒物所影响，某些线粒体酶如丙酮酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶等极易成为肾毒物的巯基结合靶点。③靶分子的关键功能靶分子的关键功能决定其毒性大小，如甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶作用，发挥抗肿瘤作用，同时引起骨髓、毛发、胃肠道等毒性。3)毒物/药物对靶分子的毒性效应(见教材)(1)功能紊乱:如阿托品阻断M型胆碱受体→胆碱能功能紊乱---口干、尿潴留等(2)结构破坏:如阿霉素：嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。又如氮芥：能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。(3)新抗原生成:氟烷：在肝药酶作用下转为三氟乙酰基+蛋白→全抗原→肝炎样综合征（三）细胞功能失调导致的毒性(见教材)(四)修复不全或错误修复(见教材)3、药物毒代动力学的概念和研究目的是什么？毒毒物物代代谢谢动动力力学学：：运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。毒毒代代动动力力学学研研究究目目的的：：1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。4、理解下图，叙述治疗指数（TI）评价药物安全性的可靠性如何。如何更全面评价两种不同药物的毒性大小？治疗指数(therapeuticindex,TI）药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeuticindex,TI），用以表示药物的安全性。TI=LD50/ED50此值越大越安全。但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠安全范围