60PK-PD与抗菌药物的合理使用

PK/PD与抗菌药物的合理使用南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院罗璨1细菌耐药现状2PK/PD概述3各类抗菌药物的PK/PD研究4主要内容2总结感染变化耐药菌感染增加–G-:肠杆菌科ESBLs增加，葡萄糖非发酵菌耐药增加(铜绿、不动、产碱…)–G＋:MRSA/MRSE，PISP，肠球菌混合感染多真菌感染增加4MRSA在中国-临床分离率显著增高全国MRSA/MRCNS监测结果1-3上海地区MRSA/MRCNS监测结果41.李家泰等。中华医学杂志，2001;81(1):8-16。2.李家泰等。中华医学杂志，2003;83(5):365-374。3.李家泰等。中华检验医学杂志，2005;28(3):254-265。4.朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-159。5.朱德妹等。中国感染与化疗杂志杂志，2006;6(6):371-37698-9900-0102-03临床分离率(%)80年代前85-86年2000年2002年90年代(年)MRSAMRCNS2005年医院获得性感染社区获得性感染临床分离率(%)MSSA(1495株)与MRSA(1916株)的耐药率（%）00001.32.11.12.63.17.67.27.912.324.950.792.700010092.19171.233.154.8258893.786.283.189.2100020406080100120万古霉素替考拉宁利奈唑胺苯唑西林头孢唑啉头孢呋辛氨苄西林/舒巴坦磷霉素利福平复方磺胺甲噁唑左氧氟沙星环丙沙星庆大霉素克林霉素红霉素青霉素耐药率（％）MSSAMRSA中国CHINET（2008）产ESBLs菌大问题中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻，尤以大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌为重对第1、2、3代头孢菌素均耐药导致的是医院难治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多见导致的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类铜绿假单胞菌2006～2008年耐药趋势05101520253035404550哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶头孢吡肟亚胺培南阿米卡星环丙沙星左旋氧氟沙星耐药率%2006年2007年2008年中国CHINET01020304050607080氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟亚胺培南阿米卡星环丙沙星左旋氧氟沙星耐药率%2006年2007年2008年鲍曼不动杆菌2006～2008年耐药趋势中国CHINET•选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用•优化药代动力学/药效动力学(PK/PD)•考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全•其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程经验性抗感染治疗－合理使用药物1细菌耐药现状2PK/PD概述3各类抗菌药物的PK/PD研究4主要内容总结169.59.59.58.58.58.57.57.57.56.56.56.5Control1/4MICMIC4MIC16MIC64MIC5.55.55.54.54.54.53.53.53.52.52.52.51.502461.502461.502468TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime(h)Log10cfu/ml不同MIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线ZhanelGG,etal.ACriticalreviewoftheFluoroquinolonesfocusonRespiratorytractinfections[J].Drugs,2002,62(1)∶13-59PK/PD体外研究W.A.Craing.DiagMicrobiolInfect199518杀菌作用特性主要参数抗菌药物时间依赖性(短PAE)T＞MIC杀菌效果取决于有效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类时间依赖性(长PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC杀菌效果取决于峰浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素抗菌药物的PK/PD分类0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationPK/PD参数浓度依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标1细菌耐药现状2PK/PD概述3各类抗菌药物的PK/PD研究4主要内容总结0Cmax/MICConcentrationTime(hours)MICCmax=Maximumplasmaconcentration一、氨基糖苷类：Cmax/MICKashubaetal.AntimicrobAgentsChemother1999;43:623–629Probabilityofresolution(%)FirstCmax:MIC10gives90%probabilityofWBCandtemperatureresolutionProbabilityoftemperatureresolutionbyDay7Probabilityofwhitebloodcell(WBC)countresolutionbyDay7002040608010051025301520FirstCmax:MIC氨基糖苷:Cmax/MIC与CAP治疗反应Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD与TID给药MIC0AUC/MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurve二、喹诺酮类：AUC/MICForrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:1073–1081Patientscured(%)0204060801000–62.562.5–125125–250250–500500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹诺酮:AUC/MIC与CAP治疗反应氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-05101520020406080100提高AUIC可以减少耐药敏感率（%）AUIC≥100AUIC100day107例急性社区获得性呼吸道感染，使用5种方案（头孢甲肟、头孢他啶、环丙沙星、头孢他啶+妥布霉素，环丙沙星+哌拉西林）ThomasKLetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521–527Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteriaGrant&Nicolau.AntibioticsforClinicians1999;3(Suppl.1):21–28AUC/MIC0100200300400188–37765–21224–14920–44Ciprofloxacin750mgLevofloxacin500mgGatifloxacin400mgMoxifloxacin400mg不同氟喹诺酮对肺炎球菌AUC/MIC氟喹诺酮给药方案优化•提高疗效：推荐每日一次给药–Cmax/MIC8-10–24-hAUC/MIC(AUIC)G-:AUIC100-125G+:AUIC30-40•防止耐药–CmaxMPC–争取较高的AUIC三、β-内酰胺类：TMIC0TMICConcentrationTime(hours)MICWalkeretal.ICAAC1994[Abstr.A-91]Changeinlog10CFU/thighover24h-3-22-101EscherichiacoliPseudomonasaeruginosa080TMIC(%of24-hperiod)604020080604020Carbapenempharmacodynamics:relationshipbetweenTMICandefficacyRequired%TMICforcidal:–~40%forcarbapenems–~50%forpenicillins–~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.Required%TMICforstatic－20%forcarbapenems－30%forpenicillins－40%forcephalosporins-lactam:optimalTMIC?Kutietal.AmJHealthSystPharm2002;59:2209–2215Concentration(µg/mL)00.11101004862Time(hours)MIC=2µg/mL;60%TMICMIC=4µg/mL;46%TMIC1gtid给药的蒙特卡罗模拟MIC=8µg/mL;40%TMIC•β-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50%•多数半衰期仅1h左右的β-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC•优化β-内酰胺类的给药方式–加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量–增加给药次数：Q8h转为Q6h–采用持续静脉滴注/延长滴注时间S.aureusMIC0.11010010001Concentration(µg/mL)01224204816Time(hours)2gceftazidime1gceftazidime头孢他啶：1g/2gtid的比较指南推荐用法(2011NCCN)指南推荐用法(2005ATSHAP/VAP/HCAP)HAP指南推荐用法(2008加拿大指南HAP/VAP)VAPDandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministeredasa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌Meropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLTMICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645AryunKimetal.,OptimalDosingofPiperacillin-Tazobactamforthetrea