盐酸洛美沙星生产工艺规程

1SOP-MF-301-00XXX药业有限公司现行文件盐酸洛美沙星生产工艺规程起草人日期审核人日期批准人日期执行日期颁发部门：生产部（2份）、质量部（2份）、档案室（1份）2目录1.产品概述………………………………………………….32.原辅料、包装材料质量标准及规格……………………53.化学反应过程…………………………………………….64.生产流程图………………………………………………65.工艺过程…………………………………………………126.中间体、半成品的质量标准和检验方法……………….147.技术安全与防火………………………………………….148.综合利用与三废治理……………………………………..199.操作工时与生产周期……………………………………..1910.劳动组织与岗位定员…………………………………….1911.设备一览表及主要设备生产能力……………………….2012.原材料、能源消耗定额和技术经济指标………………..2013.物料恒算………………………………………………….2014.附录……………………………………………………….2515.附页………………………………………………………253盐酸洛美沙星一：产品概述产品中文名盐酸洛美沙星拼音名yansuanluomeishaxing英文名LomefloxacinHydrochloride产品结构式FNFNOCOOHHNHCl.分子式C17H19F2N3O3·HCl分子量387.81物理性质白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。化学性质盐酸洛美沙星酸度为PH值3.5-4.5，在水中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在氨试液中溶解；与丙二酸和醋酐在30～90℃的水浴中加热5～10分钟，显红棕色；盐酸洛美沙星加水在稀硝酸微温使溶解，溶液显氯化物的鉴别反应；因本品遇光渐变色。药理本品为喹诺酮类抗菌药。对肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属等具有高度的抗菌活性；流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等对本品亦呈现高度敏感；对不动杆菌、铜绿假单胞菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦有一定的抗菌作用。本品通过作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而起杀菌作用。毒理本品仅在用CHO/HGPRT方法进行的体外致突变试验中，浓度≥226μg/ml时有微弱的阳性反应。小鼠口服人用推荐剂量34倍的本品时不影响其生育力。产品质量标准含量≥99（%）包装方式内衬二层聚乙烯薄膜袋,外包装用圆纸桶。包装规格25KG/桶贮藏避光、密闭、在阴凉处保存4二、原辅料包装材料质量标准及规格物料名称乙醇编号Y-01规格试剂标准编号QA-301-00质量标准项目外观与性状：它在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略带刺激性。乙醇的用途很广，可用乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。医疗上也常用体积分数为70%——75%的乙醇作消毒剂等。指标备注储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过37℃，保持容器密封。应与氧化剂、酸类、碱金属、胺类等分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。包装规格200L/桶物料名称2,3,4-三氟硝基苯编号B-01规格试剂标准编号QA-301-01质量标准项目外观与性状：浅黄色液体，沸点92℃（2.58kPa）。一般由1,2,3-三氟苯硝化制备。或由2,6-二氯氟苯经硝化、氟化钾氟化合成。指标备注易燃远离火种、热源包装规格多种包装规格物料名称石油醚编号C-01规格溶剂标准编号QA-301-02质量标准项目熔点-73℃沸点：40～80℃溶解性不溶于水，溶于无水乙醇、苯、氯仿、油类等多数有机溶剂密度：相对密度(水=1)0.64～0.66；相对密度(空气=1)2.50稳定性稳定5指标备注储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过25℃。保持容器密封。应与氧化剂分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。包装规格物料名称乙酸酐编号C-01规格试剂标准编号QA-301-03质量标准项目无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。分子量：102.09蒸汽压：1.33kPa/36℃闪点：49℃熔点：-73.1℃沸点：138.6℃溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚，氯仿；渐溶于水（变成乙酸）。密度：相对密度(水=1)1.08；相对密度(空气=1)3.52折光率：n20D1.450指标备注储存于阴凉、干燥、通风良好的库房。远离火种、热源。库温不宜超过30℃。保持容器密封。应与氧化剂、还原剂、酸类、碱类、活性金属粉末、醇类等分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。包装规格200kg/桶衬塑钢物料名称三乙胺编号D-01规格试剂标准编号QA-301-04质量标准项目无色透明液体。有强烈的乙酸气味。味酸。有吸湿性。折光率极高。溶于氯仿和乙醚,缓慢地溶于水形成乙酸。与乙醇作用形成乙酸乙酯。相对密度1.080。熔点-73℃。沸点139℃。折光率1.3904。闪点54℃。自燃点400℃。低毒，半数致死量（大鼠，经口）1780mG/kG。易燃。有腐蚀性。指标6备注储存于干燥、通风的室内。要远离火源、热源。避免阳光直射。运输中应该防止日晒雨淋，保持良好的通风，不得与食物、饲料混运。包装规格140kg/捅三．化学反应过程3.1主反应：3.2工艺流程图3.2.12,3,4-三氟苯胺（中间体1）的制备73.2.26,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体2）的制备催化氢化七水硫酸亚铁氯化钠水2,3,4-三氟硝基苯乙醇水蒸气蒸馏馏液分层水层三废处理减压蒸馏2,3,4-三氟苯胺回收乙醇回收氯化钠氢气8缩合环合EMME石蜡油DPE2,3,4-三氟苯胺过滤石油醚洗涤回收石油醚中间体2回收DPE滤液回收石蜡油石油醚93.2.31-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体3）的制备乙基化碳酸钾乙醇DMF中间体2过滤二氯乙烷重结晶回收二氯乙烷回收DMF滤液处理回收乙醇二氯乙烷溴乙烷过滤干燥中间体3103.2.41-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（中间体4）的制备水解浓盐酸中间体3冰醋酸过滤水洗废水三废处理醇洗干燥回收乙醇滤液处理中间体4乙醇113,2,5洛美沙星的制备缩合吡啶中间体4无水2-甲基哌嗪减压蒸馏水洗废水三废处理干燥回收吡啶洛美沙星干燥123.2.6盐酸洛美沙星的制备四、工艺过程4.1工艺操作过程4.1.12,3,4-三氟苯胺（2）的制备在反应瓶中，加入2,3,4-三氟硝基苯、雷尼镍和乙醇，与室温常压通氢氧化2h。反应毕，过滤，回收镍（套用），滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集馏份，得（2）配料比：V（2，3，4-三氟硝基苯）:V（雷尼镍）:V(乙醇)=1.15：0.8：174.1.26,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（3）的制备在反应瓶中，加入（2）、乙氧基甲基丙二酸二乙酯与140℃搅拌2h。反应毕，蒸去反应生成的乙醇，加入二苯乙烷，于220~240℃搅拌2h。反应毕，冷却，过滤，析出固体，用石油醚洗涤，干燥，得（3）（可直成盐乙醇洛美沙星浓盐酸醇洗水重结晶废水三废处理过滤回收乙醇盐酸洛美沙星干燥13接用于下一步反应）配料比：m（DPE）：m(EMME)：m（2，3，4-三氟硝基苯）=18:2.16：1.47n（DPE）：n(EMME)：n（2，3，4-三氟硝基苯）=11.5:1:14、1．31-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（4）的制备在干燥反应瓶中，加入（3）,N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾于搅拌下，缓慢滴加溴乙烷,滴毕，于50~60℃搅拌4h.反应毕，冷却至室温，过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品（4）。用1，2-二氯乙烷重结晶，得（4）配料比：m(6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯)：m（N,N-二甲基甲酰胺）：m(碳酸钾):m溴乙烷=1.355:14.23:1.38：0.82n(6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯)：n（N,N-二甲基甲酰胺）：n(碳酸钾):n溴乙烷=1:39：2：1.54.1.41-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在干燥反应瓶中，加入硼酸和乙酸酐,与室温搅拌3h后，110℃搅拌回流1h。反应毕，冷却，加入（4）于90℃搅拌2h。反应后，加入水搅拌数分钟后，过滤，水洗，得（5）配料比：m(硼酸)：m（乙酸酐）:m(1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯):m(水)=0.37:2.16:1.2:6n(硼酸)：n（乙酸酐）:n(1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯):m(水)=1:1.5:0.7:0.14.1.51-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼（中间体4）的制备在干燥反应瓶中，加入（5）、三乙胺和2-甲基哌嗪,于室温搅拌4h。反应毕，回收尽三乙胺，冷却，析出固体，加入乙醇适量，搅拌数分钟，过滤，干燥，得（6）配料比：m(1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼)：m（三乙胺）:m（2-甲基哌嗪）=0.4:1.4:0.12n(1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼)：n（三乙胺）:n（2-甲基哌嗪）=1:13.9:1.24.1.6洛美沙星的制备在反应瓶中，加入（6）0、乙醇和三乙胺，加热搅拌回流1h。反应毕，冷却，析出固体，过滤，用少量乙醇洗涤，得白色结晶状粉末粗品（7）)(可直接用于下步反应）。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得白色针状结晶（7），。14配料比：m(1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼)：m（三乙胺）:m（乙醇）=0.479：0.1：1.89n(1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼)：n（三乙胺）:n（乙醇）=1：41.4：14.2重点工艺控制点项目要求检测频次T第二工段a.140~150℃b.b.220~240℃第三工段50~60℃第四工段110℃4482P常压14.3注意事项工艺应控制好温度和反应的时间安全1.石油醚，一级易燃易爆，储于阴凉，防水防暴2.防止跑、冒、滴、漏3.乙醇易燃，有毒,应注意储藏五.中间体和半成品质量标准和检验方法中间体名称检验标准检验方法2,3,4-三氟苯胺分子式：C6H4F3N分子量：147.10沸点92℃/6.4KPa,闪点68℃相对密度1.393无色透明液体液相法6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯分子式：C12H8F3NO3液相法1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯分子式量：C12H8F3NO3271.2外观：白色结晶性粉末熔点：≥258°C含量：≥98%(HPLC)干燥失重：≤1.0%液相法15六、技术安全与防火6.1（1）上岗前必须进行安全生产教育经培训，取得上岗证，方可上岗操作。（2）车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与工作相应的劳保用品。（3）机电设备必须专人操作，非本岗位人员不得开动。（4）操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不得做其他工作或离岗。（5）设备上必须有安全防护装置，不得任意拆除和随便移动。（6）注意安全生产，严防工伤事故，设备传运部位切勿用手臂接