耐药肺结核

耐药肺结核化学治疗指南青岛市胸科医院邹悦CompanyLogo耐药相关定义（体外证实）：●单耐药：对一种抗结核药物耐药。●多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。●耐多药：至少对异烟肼和利福平耐药。●严重耐多药：对任意一种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少一种耐药的耐多药结核病。CompanyLogo抗结核药物分组第一组一线口服抗结核药物：H、R、Z、E、Rft、Rfb第二组注射用抗结核药物：SM、KM、AM、CM第三组氟喹诺酮类药物：OFX、LFX、MFX第四组口服抑菌二线抗结核药物：Eto、Pto、Cs、PAS、Pa、Trd、Thz第五组疗效不确切的抗结核药物：fz（氯法齐明）、Amx/Clv、Clr、Lzd（利奈唑胺）、亚胺培南。CompanyLogo2+2+1VIVI,II,III方案疗效尚不确切药物有效药物核心药物五组药物选用时的进一步归类CompanyLogo用药剂量：耐药结核病化疗能否取得成功，很大程度上取决于药物剂量是否到位，不分年龄、不按体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。左氧氟沙星根据体重，上限至少600mg/天，甚至750mg/天高剂量的异烟肼16-20mg/kg.d（WHO已推荐），PAS可达到甚至更优于高剂量的异烟肼的效果。CompanyLogo间歇疗法与每日用药抗生素后效应(post-antibioticeffect,PAE)和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础。鉴于用于耐药尤其是耐多药结核病化疗药物的不良反应往往要大于标准初、复治化疗药物,为了将这类不良反应尽可能减至最低,以提高患者对药物的接受性,并确保一个相对稳态的杀菌内环境,原则上不推荐在耐多药结核病的化疗过程中采用间歇疗法,而建议每日用药,注射用药是个例外。当患者痰菌阴转或不能接受每日注射用药时,可采用间歇用药,但每次用药量并不增加。CompanyLogo顿服与分次服用绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物,应采用顿服法,其注射制剂也往往是这样,强调1日量1次注入,以求达到最佳的杀菌血药浓度。但是,第5组药物中的一部分属于时间依赖型药物,例如阿莫西林克拉维酸钾和克拉霉素等,则以1日量分次使用为佳。逐步增量用药部分耐药结核病对某些抗结核药物有严重的消化道反应,例如丙硫异烟胺,可考虑从小剂量开始逐步加量使用,以提高患者对药物的可接受性。CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择CompanyLogo1.化疗方案的制定条件需要具备有质量保证实验室提供的药物敏感试验的结果和或地区耐药检测资料,作为方案制定和药物选择的依据。掌握地区既往用药情况和/或患者既往用药历史,了解既往各种药物应用总量及联合用药的情况,便于选择用药。需要充分估计地区不同情况耐药病例的数量和二线药物使用的种类,频度,以便有把握地挑选用于耐药结核病治疗的药物品种。对每一个体必须有一线抗结核药物敏感试验结果,其中异烟肼和利福平的药敏试验结果是最基本的要求,有条件的地区或单位应做二线药物的敏感试验,以确定耐药的种类。必需具备提供充足药物的资金和渠道。CompanyLogo.2.化疗方案的设计原则方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案。治疗耐多药结核病药物品种应可达到5种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心,配以2~3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。未获药敏试验结果前应根据患者的既往用药史,选择未曾应用的或估计敏感药组成方案,待获得药敏试验结果后再以药敏结果为依据调整方案。方案中需包括1种敏感的注射剂,耐药结核病至少连续应用3个月,耐多药结核病和广泛耐药结核病分别至少连续应用6和12个月。在1~4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时可考虑选择第5组药物,组成有效方案。CompanyLogo耐单药和多耐药结核病治疗总疗程9~18个月(注射期3个月,继续期6~15个月),耐多药结核病和广泛耐药结核病需24个月或以上(注射期6~12个月,继续期18~24个月)。耐药结核病治疗方案分2个阶段,第1阶段为注射期,第2阶段为非注射期。全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应,提高患者的可接受性,可采用1d量分次服用法;长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周3次的间歇疗法。实施全程督导下化学治疗管理(DOT)。CompanyLogo3.药物的选择在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸为佳,若考虑费用则选择丙硫异烟胺,在可提供环丝氨酸后,亦应选择环丝氨酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨酸+丙硫异烟胺,环丝氨酸+对氨基水杨酸;需要采用3种药物时选择环丝氨酸+对氨基水杨酸+丙硫异烟胺。同一类药物不能在同一方案中联合使用,例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。对利福平耐药的耐单药结核病,耐多药结核病,广泛耐药结核病,原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时原则上首选左氧氟沙星,也可选择氧氟沙星,广泛耐药结核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性,而且其最低抑菌浓度比后者低2~4倍,因此、当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代,但对后者耐药时则不能再使用前者。CompanyLogo具有双向交叉耐药的抗结核药物诸如卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮,当其中任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始采用递增的方法在2周内达到足量。关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自20世纪90年代该药在我国应用至今,不良反应发生率较低,对低耐异烟肼者以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服二线抗结核药物的品种较少,在组成耐药结核病化疗方案有困难时,可考虑应用该药组成方案。CompanyLogo4耐药结核病的化疗方式和实施步骤化疗方式耐多药结核病的化疗方式有标准化治疗,经验治疗及个体化治疗3种方式。这3种方式也适用于单耐药和多耐药结核病。标准化治疗依据国家或地区耐药检测的资料而设计的治疗方案,用于某一群体或同一类别的耐药患者。经验治疗是未获得药敏结果前采用的治疗方法,避免病情的加重和耐药菌的传播。依据当地具有代表性的耐药检测资料和既往用药状况而设计的方案,当获得药敏试验结果后,及时对原方案进行调整的治疗方法。个体化治疗依据个体既往用药历史和药物敏感试验结果而设计的方案,用于某个个体。标准化治疗或经验治疗均可在获得药敏试验结果后必要时进行方案的调整,分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗;经验治疗及随后的个体化治疗。CompanyLogo化疗实施步骤无药敏结果就诊者根据就诊患者的病史(病程)和既往治疗史,估计耐药的可能性,并立即送检痰结核分枝杆菌培养,菌种鉴定和药物敏感试验。根据既往用药的种类,用药总量,联合用药的情况,采用未曾应用过的药物和估计可能敏感药、设计经验治疗的方案予以治疗,或根据当地耐药调查资料采用标准化治疗方案。获得药敏试验结果后,根据其结果调整化疗方案即采用个体化方案治疗。CompanyLogo有药敏结果就诊者对已有药敏结果者,根据其药敏结果初步确定耐药种类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药和未曾应用的药物,设计治疗方案予以治疗即经验治疗。同时再次送检痰结核分枝杆菌培养和药物敏感试验。目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药。获得药敏试验结果后,根据其结果确定继续采用原方案或调整个体化方案治疗。当药敏试验结果与患者用药史不相符合时,应与实验室沟通,有必要重复药敏试验。CompanyLogo耐药结核病的化疗方案CompanyLogo单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定药物选择原则尽量选择对药物敏感的药物。耐异烟肼或耐利福平者,根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星。耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代,也可选择1种二线注射剂药物。注射剂至少应用3个月,耐3~4种药物者需用6个月。PZA可全疗程应用。单耐利福平者疗程一般为12月,单耐其他药物者疗程至少9个月,耐2种药物者疗程为12月,耐3~4种药物者疗程至少18月。对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂,或适当延长疗程。CompanyLogo单耐药和多耐药结核病推荐化学治疗方案单耐异烟肼推荐方案:3RZSE+Ofx(Lfx)/6RZE+Ofx(Lfx)。方案注解:以利福平、吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁醇,根据病史及病变严重程度、确定是否加用氟喹诺酮类药物。至少注射3个月,总疗程不少于9个月。单耐利福平推荐方案:3HZSE+Ofx(Lfx)/9EHZ+Ofx(Lfx)方案注解:以异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇为主,根据病史和病情可加用氟喹诺酮类。链霉素过敏者,用阿米卡星至少注射3个月,总疗程12个月。CompanyLogo耐2种药物含异烟肼耐药者推荐方案:3ROfx(Lfx)Am(Km)E+Z/9ROfx(Lfx)E+Z。方案注解:以利福平、氧氟沙星(左氧氟沙星)、阿米卡星(卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁醇,耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注射3个月,利福平、氧氟沙星(左氧氟沙星),乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12个月。CompanyLogo含利福平耐药者方案:3HOfx(Lfx)Am(Km)E+Z/9HOfx(Lfx)E+Z。方案注解:以异烟肼、氧氟沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星(或卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、阿米卡星(卡那霉素)至少注射3个月,异烟肼、氧氟沙星(左氧氟沙星)、乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12个月。CompanyLogo耐3~4种药物推荐方案:6R(H)Ofx(Lfx)Am(Km)Z+P/12R(H)Ofx(Lfx)Z+P。方案注解:以氧氟沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星、异烟肼或利福平为核心,加吡嗪酰胺加或不加对氨基水杨酸。阿米卡星注射6个月,除注射剂外其余药物均需全程使用,总疗程18个月。CompanyLogo耐多药结核病化疗方案的确定耐多药结核病主要来源于复治失败或复发的慢性病例。化疗方案的制定必须以实验室提供的药物敏感试验的结果为基础,或地区耐药监测资料为依据,同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况,才可准确选择二线药,在未获得药敏结果前均以患者的既往用药史或地区耐药资料作为选择药物和确定方案的依据,获得药敏结果后进行调整。CompanyLogo药物选择原则首选氟喹诺酮类药物,以选择左氧氟沙星和氧氟沙星为宜。其中选择左氧氟沙星最符合成本效益的原则,建议莫西沙星用于治疗广泛耐药结核病。选择1种二线注射剂,卡那霉素或阿米卡星,若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用6个月。选择2~3种口服二线药,选择顺序为对氨基水杨酸,环丝氨酸,丙硫异烟胺。对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用,但不作为方案的核心药物使用。若采用PZA需全疗程使用。当所选择的1~4组药物不能组成方案时,可选择2种第5组药应用。推荐使用阿莫西林克拉维酸钾,不伴有HIV/AIDS者可用克拉霉素。CompanyLogo推荐方案6Am(Km,Cm)Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)/18Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)。方案注解以注射剂卡那霉素或阿米卡星,氧氟沙星或左氧氟沙星为核心,再选用对氨基水杨酸(环丝氨酸可供应时选用)加丙硫异烟胺、吡嗪酰胺组成方案,如乙胺丁醇敏感可选用乙胺丁醇。注射剂连续应用6个月,其他药物全程使用。总疗程24月。CompanyLogo关于第4组药物的选择(1)在尚未解决环丝氨酸供应问题前,只能选择2种口服二线药;待可以提供该药后可选用对氨基水杨酸+环