如何应对药物临床试验的稽查与核查--上海第二军医大学长征医院 修清玉

如何应对药物临床试验的稽查与核查上海第二军医大学附属长征医院修清玉2内容质量与质量保障(QualityAssurance)组织定义职责稽查定义实施程序稽查目的稽查与视察稽查中发现的问题3什么是“质量”?“质量”是指:按照预先制定的、有控制的规程操作，以期得到能满足申办者期望的研究成果和服务。Theexecutionofwell-defined,controlledprocessesthatdeliverproductsandserviceswhichmeetcustomerexpectations.4“质量保障”的定义ICHGCP1.46所有有计划、有系统地制定，以确保临床试验能以符合GCP规范和相关法规要求的规程实施的措施。Allthoseplannedandsystematicactionsthatareestablishedtoensurethatthetrialisperformedandthedataaregenerated,documented(recorded),andreportedincompliancewithGoodClinicalPractice(GCP)andtheapplicableregulatoryrequirement(s).5谁来执行有关质量保障的措施？质量保障组织由独立于申办者医学部的人员组成，它的建立是为了确保临床试验能以符合GCP规范、申办者的标准操作规程（SOP），和相关法规的要求的方式实施。6质量保障组织的使命是什么？通过稽查、提供咨询和培训，以确保申办者各个分支机构能以符合当地法规部门的要求和申办者的质量标准的方式实施临床试验。建立起能确保受试者安全和数据完整性的质量标准体系，并加以诠释。7质量保障组织的主要职责向申办者管理层报告临床试验的质量制定可行的稽查计划确保适当的质量标准的制定及维持保持独立性确保整改措施按时、按既定计划地落实负责接受法规部门的视察确保高标准的伦理水准和试验的真实完整8稽查9“稽查”的定义ICHGCP1.6指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。Asystematicandindependentexaminationoftrialrelatedactivitiesanddocumentstodeterminewhethertheevaluatedtrial-relatedactivitieswereconducted,andthedatawererecorded,analyzedandaccuratelyreportedaccordingtoprotocol,sponsor’sstandardoperatingprocedures(SOP’s);GoodClinicalPractice(GCP),andtheapplicableregulatoryrequirements.10稽查的类型针对临床试验的操作部门研究中心试验药物管理部门申办者的试验操作部门申办者内部或外部的试验支持部门研究程序针对实验室针对研究第三方部门（存放文件的仓库等）针对合同研究组织任何针对试验真实完整性的置疑11稽查的计划和实施选定被稽查的部门•了解当前临床研究的目标•了解“新”的医学策略和操作程序•选定•新的或正在进行的试验•操作部门•高风险业务•负责向法规部门递交文件的部门12稽查的计划及实施稽查准备（确定稽查计划）•与相关的内部客户联系要求反馈在质量保障组织的网站上张贴稽查计划定期回顾、调整稽查计划预先通知被稽查者•按照标准操作规程进行稽查准备13年度稽查计划与试验相关人员讨论相关试验程序制定研究中心稽查日程在研究中心进行稽查将稽查报告草案提交监查员及相关人员监查员及相关人员制定针对稽查报告的整改计划稽查报告及整改计划提交给申办者管理层跟踪整改计划的落实稽查周期定期跟踪直至所有的整改计划均已落实稽查的程序面谈研究者研究人员参观实验室和相关部门药房实验室相关文件受试者的相关记录&CRFs15稽查目的评价以下试验参与方履行质量标准情况申办者各分支机构研究中心或第三方操作规程探询各个试验参与方履行质量标准和标准操作规程的真实情况。16稽查报告是稽查者纂写的对稽查结果的书面评估报告着重于记录稽查中发现的问题和/或现象，并按严重程度罗列陈述作出具有权威性的结论性总结提出整改建议就稽查中发现的问题作出阶段性的趋向性分析确保针对在稽查中发现的不足而制定的整改措施的有效落实PMDA（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency)是日本厚生省审查医药品、医疗器械临床试验的独立机构，与美国FDA、欧盟EMEA同为新药审批顶级机构；PMDA于2008年11月首次到中国对CV500临床试验进行现场视查；视查的研究中心：华山医院抗生素研究所和北京大学第三医院；就项目管理、文件管理及临床试验监查等对申办者进行稽查；PMDA的视查结果分为：不合格：违反GCP，试验结果不予采纳；部分不合格：剔除不合格部分再度审查；合格：符合GCP，结果可信，予以采纳。PMDA对CV500临床试验视查结果为：合格视察报告18学习经验推动业务发展为将来提高工作效率为什么要“稽查”？19为什么要稽查？•是GCP规范的要求•评估是否符合既定要求实施试验试验方案、申办者的标准操作规程、GCP规范，和地方法规•检查受试者的安全是否得到保障•检查数据的获得是否是可靠的、可信的、可查的，并且是可重复的•检查所有试验指导和质量标准是否得以执行任何严重的问题均被及时发现20稽查人员想要探询什么？临床试验是如何操作的？是否按照试验方案的要求实施临床试验的？主要研究者是否有效、适当地监控试验的进行？申办者的研究操作职能是如何组织、实施的？试验的质量如何：研究相关人员、研究中心、和数据试验中是否贯彻了当地法规和标准操作规程的要求？研究中心誊抄在病例报告表上的数据是否与原始资料一致？总体的试验质量（发现问题的症结所在）21研究文档是否存在？是否有序存放？是否可自释？（是否可从研究文档中重塑试验数据？）检查监查报告试图发现质量趋势，和程序制定上的问题对已经发现的问题给予解决措施上的咨询稽查员想要探询什么？22稽查与视察采用相似的检查方法，但两者有原则上的区别......23稽查与视察稽查在试验的任何时候如果在监查中发现问题，可作为“有因”稽查目的是为了提高研究依从性和改进研究程序关注试验的成功完成法规部门的视察在试验的任何时候或试验完成之后“常规”或“有因”视察关注依从性、受试者的安全和数据的真实可靠对试验是否成功关注较少24稽查配合稽查员工作以发现需解决的问题提供稽查所需的文件确保已存档的文件能抽调出来法规部门的视察向视察员提供口头和书面的所需信息已确保所有视察员的疑问能得到解答只提供视察员罗列的需查阅的文件－仅按需提供确保已存档的文件能快速被抽调出来稽查与视察25稽查稽查员可以要求查阅所有试验中与GCP规范相关的文件能公开地讨论在研究中心发现的问题稽查员有权要求复印相关文件以说明所发现的问题法规部门的视察视察员有权查阅所有试验中与GCP规范相关的文件视察员可能要求复印相关文件以说明所发现的问题稽查与视察26稽查每日的反馈意见结束时的总结会不给研究者书面的稽查报告法规部门的视察每日的反馈意见结束时的总结会有些法规部门会在总结会上给一份视察报告草案正式的视察报告会在之后发给被视察者稽查与视察27您现在需要开始做的是......有序进行临床试验，并检查：所有重要的法规文件均已有序收集并存档所有的原始资料均记录完整所有的病例报告表和相关问询单均记录完整所有已签署的知情同意书均已收集并存档所有在监查中发现的问题均已妥善解决试验相关文件和记录均已保存或存档，并可以快速抽调出来28稽查和视察中常见的问题FDA视察:最常见的错误%不适当的知情同意42不遵循方案32记录不充分/不准确26药物记录不准确18改变/进展未通知EC6不良反应汇报和随访不适当5未被批准的伴随用药230稽查中发现的问题（1）知情同意书×知情同意书未完整体现ICHGCP4.8.10对知情同意书的20点要求×有受试者签名但未签署日期×未获得受试者对更新的知情同意书的知情同意研究者资质×研究中心的主要研究者未对新加入临床试验的研究组成员进行临床试验相关的培训×研究中心成员分工不清，或未在试验开始前有明确的约定31稽查中发现的问题（2）试验用药物的管理×药物储存不完善：温度、湿度、防虫、防水、防火、防盗×药物管理记录不全：−转运记录（药物名、日期、数量、批号、外包装检查、发放和接受者签名）−药物运输单−销毁记录（药物名、日期、批号、数量、销毁方式、销毁者签名）特殊药物的管理32稽查中发现的问题（3）原始资料记录不全、保存不当×申办者：重要文件（方案、知情同意书等）的批准书×研究中心：门诊病例vs住院病史、研究协调员备忘录、药物分发记录×临床试验结束后的原始资料的长期保存申办者的标准操作规程（SOP）×重要环节（方案和知情同意书的准备、翻译、试验用药物的管理、监查规程等）未制定SOP×SOP未及时更新×监查员未及时阅读更新的SOP33