第29章脂类的生物合成

第29章脂类的生物合成一、贮存脂肪甘油三酯甘油二酯甘油单酯HSL脂肪酸脂肪酶脂肪酸脂肪酶脂肪酸甘油贮存脂肪的动员：脂肪组织释放脂肪酸转移到肝组织（一）贮存脂肪甘油的去路甘油的来源CH2OHC=OCH2O-P--3磷酸甘油脱氢酶NAD+NADH+H+CH2OHHO-CHCH2O-P--Pi磷酸酶CH2OHHO-CHCH2OH--2、来自脂肪的水解1、来自EMP途径（二）脂肪肝过度的脂肪动员肝细胞被脂肪渗透，变成脂肪组织糖尿病，缺乏胰岛素，不能正常动员葡萄糖化学药品破坏肝细胞，脂肪组织取代食物中缺乏抗脂肪肝剂（胆碱、Met）－脂蛋白合成减少二、脂类的合成场所：细胞溶胶原料：丙二酸单酰CoA（源于乙酰CoA）还原力：NADPH（一）饱和脂肪酸的生物合成（从头合成）乙酰CoA的来源脂肪酸β氧化丙酮酸丙酮酸脱氢酶系氨基酸代谢线粒体线粒体三羧酸转运体系柠檬酸穿梭系统1、乙酰CoA的转运三羧酸转运体系2、丙二酸单酰CoA的形成CH3-C～SCOA+HCO3-+ATP=OHOOC-CH2-C～SCOAO=+ADP+Pi乙酰CoA羧化酶限速步骤生物素羧化酶（biotincarboxylase，BC）羧基转移酶（transcarboxylase，CT）生物素羧基载体蛋白（biotincarboxylcarrierprotein，BCCP）大肠杆菌乙酰CoA羧化酶（别构酶）组成生物素羧化酶羧基转移酶作用调节（柠檬酸正调节，软脂酰CoA变构抑制）ATP+HCO3-+BCCP生物素羧化酶BCCP-CO2+ADPBCCP-CO2+CH3-C～SCOA=O羧基转移酶HOOC-CH2-C～SCOA+BCCPOCO2CO2哺乳动物、鸟类的乙酰CoA羧化酶为相同亚单位二聚体3、脂肪酸合酶复合体（大肠杆菌FAS）酰基载体蛋白（ACP-SH）•乙酰CoA-ACP酰基转移酶•丙二酸单酰CoA-ACP酰基转移酶•β-酮脂酰-ACP合酶•β-酮脂酰-ACP还原酶•β-羟脂酰-ACP脱水酶•烯脂酰-ACP还原酶ACPSH磷酸泛酰巯基乙胺⑴组成与脂酰基形成硫酯键ACP：转移脂酰基磷酯键相连乙酰基转移反应CH3-C～SCOA=OCH3-C～SACP=O丙二酸单酰基转移反应CoA-SHACP-SHACP脂酰基转移酶HOOC-CH2-C～SCOA+ACP-SHHOOC-CH2-C～SACPO=丙二酸单酰转移酶HOOC-CH2-C～SCOAO=+COA-SH缩合反应CH3-C～S-合酶+=OHOOC-CH2-C～SACPO=β-酮脂酰-ACP合酶CH3-C-CH2-C～SACPO=O=+CO2还原反应CH3-C-CH2-C～SACPO=O=+NADPH++H+β-酮脂酰-ACP还原酶CH3-CH-CH2-C～SACPO-OH=+NADP+D-β-羟丁酰-ACP选择丙二酸单酰CoA的意义？脱水反应CH3-CH-CH2-C～SACPO-OH==-C-C==CO-CH3-HH～SACPβ-羟脂酰-ACP脱水酶+H2O（△2反式丁烯酰-ACP,巴豆酰-ACP）再还原反应-C==CO-CH3HH～SACPC-=-32+NADPH+H+β-烯脂酰-ACP还原酶CH3-CH2-CH-C～SACPO=+NADP+（丁酰-ACP）丁酰-ACP与丙二酸单酰-ACP重复缩合、还原、脱水、再还原的过程，直至生成软脂酰-ACP①①启动/进位哺乳动物不经过乙酰ACP中间体乙酰CoA：ACP转移酶，AT⑵反应历程②装载丙二酸单酰CoA：ACP转移酶，MTβ酮酰ACP合酶，KS③缩合乙酰乙酰ACP④还原β酮酰ACP还原酶，KRD-αβ羟丁酰ACP⑤脱水β-羟脂酰-ACP脱水酶，HD反式丁烯酰ACP烯脂酰-ACP还原酶，ER⑥还原丁酰ACPβ酮酰ACP还原酶软脂酸的生物合成⑦释放动物细胞：终产物是软脂酰-ACP软脂酰-ACP硫酯酶ACP、软脂酸一分子软脂酸合成时，8个2C单位中，第1个为乙酰CoA，其它7个为丙二酸单酰CoAH2O（棕榈酸前体）CH3-C～S-合酶+=OHOOC-CH2-C～SACPO=β-酮脂酰-ACP合酶CH3-C-CH2-C～SACPO=O=+合酶-SH+CO2缩合反应中，β-酮脂酰-ACP合酶对链长有专一性，仅对14C及以下脂酰-ACP有催化活性，故从头合成只能合成16C及以下饱和脂酰-ACP。软脂酰-ACP硫酯酶水解ACP+软脂酸（棕榈酸）释放H2O总反应式8CH3-C～SCOA=O+7ATP+14NADPH++14H+CH3(CH2)14COOH+14NADP++8CoASH+7ADP+7Pi+6H2O脂肪酸合成与糖代谢的联系：原料（乙酰辅酶A）羧化反应中消耗的ATP由EMP途径提供部分由磷酸戊糖途径提供部分由EMP中NADH间接转化还原力NADPH柠檬酸草酰乙酸丙酮酸H2OATPCO2乙酰辅酶A丙酮酸羧化酶线粒体内膜线粒体基质胞液三羧酸载体柠檬酸草酰乙酸乙酰CoAATP,CoASHADP+Pi柠檬酸裂解酶苹果酸丙酮酸NADH+H+NAD+NADP+NADPH+H+（8个）CO2丙酮酸氧化脂肪酸氧化氨基酸代谢苹果酸脂肪酸合成苹果酸酶NADH+H++草酰乙酸苹果酸脱氢酶苹果酸+NAD+苹果酸+NADP+苹果酸酶丙酮酸+CO2+NADPH+H+｛奇数碳原子饱和脂肪酸合成以丙酰CoA为起始物，逐步加入丙二酸单酰ACP4、不同生物的脂肪酸合酶5、饱和脂肪酸从头合成与β-氧化的比较区别要点从头合成β-氧化细胞内发生场所胞液线粒体酰基载体ACP-SHCoA-SH电子供体或受体NADPFAD、NAD转运体系三羧酸系统肉碱转运二碳单位参与/断裂形式丙二酸单酰ACP乙酰COA对HCO3-和柠檬酸的需求需要不需要-羟酰基中间物立体构型D型L型所需酶7种4种能量消耗7ATP及14NADPH+H+产生ATP6、脂肪酸碳链的延长与去饱和（1）碳链的延长线粒体延长系统内质网延长系统在动物体内，软脂酸是合成16C以上更长碳链脂肪酸的前体，需活化成脂酰CoA软脂酸+CoASH+ATP软脂酰-SCoA+AMP+PPi线粒体内β-氧化的逆转NADPH为氢供体二碳片段供体乙酰COA烯脂酰CoA还原酶代替脂酰CoA脱氢酶NADPH为氢供体丙二酸单酰CoA为碳的供体CoA代替ACP为脂酰基载体从羧基末端延长，中间过程与脂肪合成酶体系相似（缩合、脱水、还原、再还原）光面内质网膜上的延长细胞进行的部位动物植物线粒体内质网叶绿体、前质体内质网加入的二碳单位乙酰CoA丙二酸单酰CoA丙二酸单酰CoA不明确脂酰基的载体CoACoAACP电子供体NADH、NADPHNADPHNADPH脂肪酸碳链延长的不同方式（2）不饱和脂肪酸的合成A、单不饱和脂肪酸的合成单烯不饱和脂肪酸大多为顺式双键多在C9-C10之间（棕榈酸和油酸）需氧途径(真核生物)NADH+H+NAD+FADFADH2NADHCytb5还原酶2Fe2+2Fe3+Cytb52Fe3+2Fe2+去饱和酶不饱和脂酰CoA饱和脂酰CoA2H++O22H2O位于光面内质网去饱和酶厌氧途径存在于厌氧微生物中，只能生成单不饱和脂肪酸B、多烯不饱和脂肪酸的合成厌氧细菌中基本不存在多烯不饱和脂肪酸高等植物体内含量丰富，是由单烯脂肪酸继续去饱和而产生的。脱饱和酶作用第一个双键：C9－C10第二个双键：植物：第一个双键至甲基端动物：第一个双键至羧基端哺乳动物缺乏在C9位以外引入双键的酶，亚油酸（18：2）、亚麻酸（18：3）和花生四烯酸（20：4）只能由外界摄入而得，称为必需脂肪酸。必需脂肪酸（essentialfattyacid，EFA）软脂酸棕榈酸硬脂酸油酸亚油酸亚麻酸花生四烯酸仅在植物中发生植物中去饱和酶作用于磷脂中的FA柠檬酸胰岛素乙酰CoA羧化酶脂肪酸合成的关键酶激活哺乳类和鸟类：乙酰CoA羧化酶聚合解聚酶胰岛素通过使其去磷酸化而聚合，有活性胰高血糖素、肾上腺素则使其磷酸化而解聚，失活软脂酰CoA肾上腺素胰高血糖素抑制糖尿病人7、脂肪酸合成的调节脂肪酸合成的调节乙酰-CoA丙二酸单酰-CoA软脂酸-CoA丙酮酸柠檬酸胰高血糖素、肾上腺素柠檬酸裂解酶丙酮酸脱氢酶复合体胰岛素乙酰-CoA羧化酶别构调控共价修饰乙酰-CoA羧化酶活性的磷酸化调节Pi乙酰-CoA羧化酶单体乙酰-CoA羧化酶多聚体（无活性）（有活性）蛋白质磷酸酶cAMP—依赖蛋白质激酶ATPADPP脂肪酸分解代谢的调控在细胞内，脂肪酸分解代谢的调控主要是由线粒体控制脂肪酸进入线粒体内。肉毒碱酰基转移酶I丙二酰—CoA激素对脂代谢的调节甘油三脂（肾上腺素、胰高血糖素等）受体修饰受体腺苷酸环化酶（无活性）腺苷酸环化酶（有活性）ATPcAMP蛋白质激酶（无活性）蛋白质激酶（有活性）激素敏感性脂酶（无活性）激素敏感性脂酶（有活性）脂肪酸+甘油（第一信使）（第二信使）脂肪动员激素乙酰-CoA羧化酶抑制脂肪酸合成大鼠给无脂肪食物，会使脂肪酸合酶的活性增加。禁食后，脂肪酸合酶和乙酰CoA羧化酶的活性都降低。（？）1、甘油三脂（二）其它脂类的生物合成(1)原料:3--甘油和脂酰-CoAP3-–甘油CH2OHC=OCH2O-P--CH2OHHO-CHCH2O-P--CH2OHC=OCH2O-P--3-磷酸脱氢酶NAD+NADH+H+CH2OHHO-CHCH2OH--ATPADP甘油激酶3-p–甘油EMP脂肪降解P脂酰-CoARCH2CH2CH2COOH脂酰-CoA合成酶CoASH+ATPAMP+PPiRCH2CH2CH2CO～SCoA（2）合成过程CH2OHHO-CHCH2O-P--=CoA-SHR1-C～SCOAO磷酸甘油脂酰转移酶CH2O-C-R1HO-CHCH2O-P--O=CH2O-C-R1R2-C-OCHCH2O-P--=O=OCH2O-C-R1R2-C-OCHCH2O-P--R2-C～SCOAO=COA-SH（溶血磷脂酸）（磷脂酸）①合成磷脂酸②二酰甘油的生成-磷脂酸磷脂酸磷酸酶PiH2OCH2O-C-R1R2-C-O-CHCH2OH-O=O=③三酰甘油的生成二酰甘油COA-SHR3-C～SCOA二酰甘油脂酰转移酶=OCH2O-C-R1R2-C-O-CHCH2O-C-R3-O=O=O=-三脂酰甘油甘油磷脂2、磷脂类（1）甘油磷脂在大肠杆菌中的合成二磷脂酰甘油磷脂酰乙醇胺磷脂酰甘油•以磷脂酸作前体•以CDP衍生物形式作活化磷脂酸磷脂酸胞苷转移酶磷脂酰丝氨酸，PS磷脂酰甘油磷酸合酶合酶磷脂酰乙醇胺磷脂酰甘油二磷脂酰甘油两条途径磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺磷脂酰肌醇（2）甘油磷脂在真核生物中的合成活化甘油活化极性头途径一：磷脂酸骨架亦可来自磷酸二羟丙酮肌醇途径二：胆碱激酶胞苷转移酶位于细胞质限速酶胞质中无活性进入内质网激活磷脂酰乙醇胺的合成途径类似S-腺苷甲硫氨酸提供甲基酵母、肝脏、细菌中的支路3、鞘磷脂和鞘糖脂的合成（1）鞘磷脂的合成软脂酰CoA3酮鞘氨醇3酮鞘氨醇合酶①②二氢鞘氨醇3酮鞘氨醇还原酶③N-脂酰-二氢鞘氨醇④二氢神经酰胺还原酶（FAD）神经酰胺磷酸胆碱转移酶鞘磷脂葡糖神经酰胺葡糖脑苷脂（2）鞘糖脂的合成始于神经酰胺神经酰胺葡糖-神经酰胺（葡糖脑苷脂）半乳糖-神经酰胺（半乳糖脑苷脂）鞘糖脂的合成4、胆固醇的合成（1）Step1：甲羟戊酸的形成HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶的调控——位于光面内质网•表达水平：胆固醇酶表达量•降解速度：胆固醇酶降解速度•共价修饰调节：磷酸化失活去磷酸化激活（蛋白磷酸酶）（2）Step2：自甲羟戊酸到异戊酰焦磷酸和二甲烯丙基焦磷酸甲羟戊酸激酶磷酸甲羟戊酸激酶5’焦磷酸甲羟戊酸异戊酰焦磷酸5’焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶二甲烯丙基焦磷酸二甲烯丙基焦磷酸（3）Step3：三十碳鲨烯合成6个异戊二烯焦磷酸衍生物参与10C二甲烯丙基焦磷酸异戊酰焦磷酸法尼焦磷酸，15C法尼焦磷酸，15C形成鲨烯，30C异戊酰焦磷酸（4）鲨烯环合形成羊毛固醇鲨烯单加氧酶鲨烯环氧化物鲨烯环化酶羊毛固醇（5）Step5：生成胆固醇胆固醇的生物合成原料：乙酰COA