Syk激酶靶点调研-2014.3

激酶靶点调研-Syk一、背景介绍脾酪氨酸激酶（Syk：spleentyrosinekinase）是一种胞内酪氨酸蛋白激酶，属于ZAP70蛋白激酶家族中的成员。Syk在B细胞早期发育、淋巴细胞个体发育、成熟B细胞发挥功能中起着关键作用。在此过程中它参与了多种信号转导途径，且无需通过Src激酶的磷酸化就能发挥作用。Syk除了在造血干细胞中普遍表达外，在非造血细胞如上皮细胞、肝细胞、成纤维细胞、神经细胞和乳腺组织中均有表达并且具备多种功能[1]。Syk在B细胞中的信号转导途径（见下图）可以简单总结为：B细胞受体（BCR）与抗原结合后，通过LynPTK（属于Src酪氨酸激酶家族）激活并磷酸化ITAM基序受体的胞质尾端。磷酸化ITAM与Syk蛋白SH2结构域的后续关联导致Syk自身磷酸化，Syk自磷酸化对免疫受体介导的Syk活化和下游信号传导非常重要，破坏Syk能够阻止BCR下游大部分信号传导并严重阻碍B细胞的发育。[2]在人类许多疾病都存在SykPTK的功能障碍，如过敏反应、哮喘、炎症及自身免疫性疾病，众多研究显示Syk是急性或慢性炎症中的一个重要介质。在几种常见的B细胞恶性肿瘤中都存在Syk的激活，比如在滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞性白血病中都能检测到抗原非依赖性磷酸化的Syk。研究者发现抑制滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中Syk，能够降低下游信号传导分子磷酸化水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。[3]另外，在骨髓增生异常综合征和外周T细胞淋巴瘤中发现了Syk的易位，进一步表明该激酶可以充当原癌基因。二、Syk抑制剂研发进展目前未批准上市Syk抑制剂，多处在研究开发阶段[2]。截止2014年2月，查询Pubmed及ThomsonPharma数据库，发现针对该靶点的抑制剂共23个，处于II期临床有5个，I期临床有3个，临床前研究有15个。适应症包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，成人难治型免疫性血小板减少性紫癜，系统性红斑狼疮，过敏，炎症性疾病，类风湿性关节炎，自身免疫性疾病。所有化合物中，仅4个为Syk和Jak双靶点抑制剂，1个为多靶点抑制剂，1个为药物组合物。药物详细情况请参见附表。[4]激酶靶点SYK在研药物.xlsx三、重点关注药物1、FostamatinibdisodiumRigel制药公司与AstraZeneca联合开发的fostamatinib目前研究进展最快，已完成多个II期临床试验。但AstraZeneca在完成两个类风湿性关节炎（RA）的III期临床试验后，由于疗效不足及市场竞争激烈，已决定停止开发该适应症。Rigel预计于2014年开展免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的III期临床试验，关于IgA肾病的II期临床研究预计于2014年2季度开始。其他适应症的II期临床均已结束或终止，未见新进展。Fostamatinib（R788）是R406的亚甲基磷酸酯前药，在肠道通过碱性磷酸酶水解成R406被吸收，口服后具有高生物利用度、吸收快、体内转化完全的特点。R406在体外抑制Syk活性的IC50为41nM，对Syk的抑制能力是Flt3、Lyn、Lck等激酶的5-100倍，具有一定选择性。fostamatinib在小鼠的CLL及NHL肿瘤模型中表现出了很强的活性，在过敏、炎症、自身免疫性疾病等动物模型中也表现出了良好治疗效果。[5]已完成的一项II期临床研究[6]，选择服用甲氨蝶呤进行基础治疗的457例RA病人，分为安慰剂组，fostamatinib100mgBID组及150mgQD组，连续治疗24周，评估病人生存质量改善情况。结果显示100mg给药组病人在疼痛、疾病进展总体评估、身体机能、健康相关生活质量、疲劳评估等方面显示出了明显的改善，ACR20反应率为67%，150mg给药组病人在自身感受及身体机能方面有所改善，ACR20反应率为57%，两者与对照组（35%）相比均有非常显著差异（P＜0.001）。治疗中主要的不良反应为腹泻、白细胞减少、肝酶升高和高血压，病人普遍能够耐受。针对该适应症的另一项长期安全性研究中[7]，RA病人服用fostamatinib100mgBID或150mgQD连续2年。常见的不良反应（与安慰剂组相比出现频率较高）为腹泻、中性粒细胞减少、转氨酶升高和高血压，总体的安全性与耐受性与之前的II期临床试验相当。Fostamatinib在反复发作的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中进行的I/II期结合临床研究已完成，显示出了一定的临床获益。I期临床病人给予150mg，200mg，250mgBID连续4周，剂量限制性毒性有中性粒细胞减少、腹泻、血小板减少。II期临床入组56例病人，包括：①弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；②滤泡性淋巴瘤（FL）；③其它非霍奇金淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤（MCL），边缘区淋巴瘤（MZL），粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和小淋巴细胞性白血病/慢性淋巴细胞性白血病（SLL/CLL）。病人给予fostamatinib200mgBID，直至出现不可耐受的不良反应或疾病进展，可根据不良反应情况适当调整剂量（降低50-100mg）。结果显示：常见不良反应包括腹泻、疲劳、血细胞减少、高血压和恶心。客观缓解率DLBCL为22%（5/23），FL为10%（2/21），SLL/CLL为55%（6/11）和MCL为11%（1/9）。中位数无进展生存期为4.2个月。[8]2、GS-9973该化合物为选择性Syk抑制剂，由GileadSciences公司开发。目前已完成药代动力学研究，针对复发或难治性恶性血液病的II期临床研究正在进行，与idelalisib联用的II期临床研究也在进行中。GS-9973单药使用的部分研究结果显示[9]，入组慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）各40例，所有受试者口服GS-9973800mg每日两次，治疗48周，评价初步的有效性、安全性及耐受性。结果显示治疗8周后所有病人均有肿瘤体积的缩小，其中4例可测量的淋巴结体积缩小＞50%，8例体积缩小＜50%。治疗第8天病人的绝对淋巴细胞计数平均增加200%，随后下降。病人普遍耐受性良好，有4例出现了可逆的转氨酶升高（3-4级）。Idelalisib(GS-1101)是该公司研发的一种PI3Kd抑制剂，已经进入II期临床研究并对复发和难治性CLL患者表现出了良好的疗效。体外试验显示GS-9973与Idelalisib联用对BCR介导的信号通路及趋化因子/细胞因子网络都能起到抑制作用，抑制CLL肿瘤细胞生长及趋化因子表达的作用明显优于单药。目前双药联用的II期临床研究正在进行中，拟入组复发和难治性恶性血液病患者，连续治疗48周，初步评价药物耐受性及疗效。[10]四、分析与评价该靶点处于BCR信号转导的上游阶段，因此可针对多种适应症进行研究。但类风湿性关节炎需要长期用药，对药物的有效性和安全性的要求较高，且临床研究周期过长，不易完成。而恶性血液肿瘤的分类较多，针对单一靶点的治疗往往难以获得较好的疗效，只能延长部分非霍奇金淋巴瘤患者的生存期，增大了药物开发难度。由于Syk抑制剂尚无批准上市的药物，且Fostamatinib针对类风湿性关节炎的开发已经终止，提示我们开发此类药物还需谨慎。