甲磺酸阿帕替尼片说明书

核准日期：2014年10月17日修改日期：2014年12月01日甲磺酸阿帕替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦英文名称：ApatinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanApatiniPian【成份】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐化学结构式：分子式：C24H23N5O·CH4SO3分子量：493.58【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。【规格】按阿帕替尼（C24H23N5O）计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g。【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。推荐剂量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。肝肾功能不全患者的用药：CNNNHONNH.CH3SO3H目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。剂量调整：在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期（28天为一周期）。当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：750mg，每日一次；②第二次调整剂量：500mg，每日一次（关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的【注意事项】）。如需要第三次调整剂量，则永久停药。表1.阿帕替尼治疗晚期胃癌的剂量调整原则不良反应分类NCI分级剂量调整的规定血液学不良反应3级暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，以原剂量继续用药。如再次出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4级暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，下调一个剂量后继续用药。非血液学不良反应3级暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继续用药；如再次出现3级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4级暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个剂量后继续用药。注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE4.0）进行评价对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。择期手术之前，应暂缓本品使用（见【注意事项】）。【不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176例患者服用本品850mgqd治疗。72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTCAE3.0判断）发生率分别为92.05%和71.43%，3/4级不良反应的发生率分别为51.70%和24.18%。常见不良反应（发生率≥5%）中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为6.25%和6.59%，常见的严重不良反应均为上消化道出血。另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究(n=141)提供了支持数据。该研究中接受850mgqd治疗的受试者共47例。研究人群基线特征与Ⅲ期相似。850mgqd组有35例患者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。850mgqd组和安慰剂组不良反应（根据NCI-CTCAE3.0判断）发生率分别为78.72%和56.25%，3/4级不良反应发生率分别为34.04%和16.67%。表2列出了两项研究合并的安全性数据库中发生率≥5%的不良反应以及发生率≥2%的3/4级不良反应。表2.Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中发生率≥5%的不良反应及发生率≥2%的3/4级不良反应症状850mgqd组(N=223)安慰剂组(N=139)全部n(%)3/4级n(%)全部n(%)3/4级n(%)一般状况乏力40(17.94)6(2.69)10(7.19)2(1.44)精神及神经系统头痛/头疼/头晕19(8.52)1(0.45)4(2.88)0胃肠道系统腹泻23(10.31)3(1.35)3(2.16)1(0.72)食欲减退20(8.97)4(1.79)4(2.88)1(0.72)便潜血20(8.97)011(7.91)1(0.72)呕吐14(6.28)1(0.45)8(5.76)1(0.72)腹痛11(4.93)3(1.35)9(6.47)1(0.72)恶心11(4.93)1(0.45)8(5.76)1(0.72)消化道出血5(2.24)3(1.35)5(3.60)4(2.88)呼吸道、胸腔和纵隔声音嘶哑15(6.73)02(1.44)0心血管系统血压升高81(36.32)12(5.38)7(5.04)0皮肤和皮下组织系统手足综合征61(27.35)17(7.62)3(2.16)1(0.72)肾脏和泌尿系统蛋白尿90(40.36)6(2.69)19(13.67)0新陈代谢与营养状况低蛋白血症16(7.17)2(0.90)5(3.60)0低钾血症8(3.59)2(0.90)5(3.60)3(2.16)低磷血症8(3.59)5(2.24)1(0.72)1(0.72)血液系统白细胞减少83(37.22)3(1.35)10(7.19)1(0.72)粒细胞减少73(32.74)11(4.93)10(7.19)2(1.44)血小板减少52(23.32)7(3.14)9(6.47)2(1.44)血红蛋白降低35(15.70)9(4.04)23(16.55)5(3.60)红细胞减少12(5.38)1(0.45)2(1.44)0实验室检查转氨酶升高40(17.94)12(5.38)13(9.35)2(1.44)总胆红素升高36(16.14)7(3.14)11(7.91)5(3.60)碱性磷酸酶升高25(11.21)5(2.24)10(7.19)1(0.72)γ-谷氨酰转肽酶升高21(9.42)8(3.59)9(6.47)3(2.16)乳酸脱氢酶升高12(5.38)03(2.16)0特别关注的不良反应血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的Ⅲ期临床研究中，试验组共62例（35.23%）患者出现血压升高，其中8例为3级血压升高，未发生4级血压升高；安慰剂组有5例出现血压升高（5.49%），均为1/2级，无3/4级血压升高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服药后2周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好控制。蛋白尿：在Ⅲ期临床研究中，试验组共78例患者（44.32%）出现蛋白尿，其中4例为3级，未发生4级蛋白尿；安慰剂组共15例患者（16.48%）出现蛋白尿，均为1/2级，无3/4级蛋白尿发生。蛋白尿一般在服药后3周左右发生，可通过暂停给药或剂量下调而缓解。手足综合征：在Ⅲ期临床研究中，试验组共49例患者（27.84%）发生手足综合征，其中15例为3级，未发生4级手足综合征。安慰剂组有1例患者（1.10%）发生2级手足综合征。手足综合征多在服药后3周左右发生，对症治疗可减轻。出血：在Ⅲ期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组与对照组出血的发生率分别为19.89%、24.18%，中重度出血发生率分别为3.41%、7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第1周期内发生。心脏毒性：在Ⅲ期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5例（2.84%）和1例（1.10%）心电图异常，包括窦性心动过缓、部分ST-T改变、心率减慢、QT间期延长、急性心肌梗塞等。肝脏毒性：在Ⅲ期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显著差别。肝酶异常多数在服药后第2周期开始时发生。【禁忌】对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、Ⅲ-Ⅳ级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。【注意事项】特别注意事项出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者，未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。凝血功能异常（APTT1.5×ULN或INR1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参考表1的剂量调整原则），如不良反应仍持续，建议停药。对于出现Ⅲ-Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数50%的患者建议停药。肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。尚未在肝功能不全人群中进行研究，既往有肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶和总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。一般注意事项血压升高：血压升高是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降