真性红细胞增多症

骨髓增殖性疾病（MPD）•是一种克隆性多能造血干细胞水平疾病；以骨髓增殖、伴外周血细胞增多为特点；可伴有肝脾淋巴结肿大及遗传学异常，部分可向白血病转化；WHO分类•1.慢性髓细胞白血病•2.真性红细胞增多症(PV)•3.原发性血小板增多症•4.原发性骨髓纤维化•5.慢性中性粒细胞白血病•6.慢性嗜酸性粒细胞白血病真性红细胞增多症定义：是由于多潜能造血干细胞发生突变而引起的恶性克隆性疾病。其骨髓祖细胞呈克隆性过度增殖导致三系增生；以血容量和红细胞明显增加为特征，可转化为骨髓纤维化，少部分病人可转化为白血病。流行病学•国外报道发病率为1.9-2.6/10万，无明显的地区和国家间的差别•中老年发病较多，50-60岁是发病高峰，也可见于少数青年和儿童患者，男性略高于女性病因和发病机制•1.PV的红系祖细胞不依赖EPO产生的内源性红系集落，并对其他多种造血因子（如白介素-3）高度敏感•2.PV患者JAK2基因第14个外显子点突变（JAK2基因编码序列第617号位氨基酸的第一位碱基发生G-T突变），使得调控红系祖细胞的机制异常；•3.PV中30%-40%可见染色体异常•总之：染色体异常和基因突变导致酪氨酸磷酸酶活性改变是主要发病机制JAK2及其突变•JAK2V-617F•JAK2蛋白氨基酸位点617位置上缬氨酸被苯丙氨酸取代（即G-T点突变），位于JAK2的JH2假激酶区，与该激酶活性的抑制有关；•JAK2（外显子12突变）•JAK2V-617F阴性患者中被发现。•这一变化导致JAK激酶相关的特异性受体酪氨酸磷酸化活性持续增强，使红细胞对细胞因子如EPO的反应增强，持续激活JAK-STAT信号途径，从而发生PV•同样的，JAK2突变也存在其他MPN中，主要为JAK2-16F，还有JAK2外显子12突变，见于JAK2V16F阴性的PV患者；•所以在真性红细胞增多症及原发性血小板增多症可以发现一共同现象：这些病患的造血干细胞对于许多生长激素如EPO、GM-CSF、IL-3、SCF等都十分敏感。•JAK2-V617F在髓系肿瘤中并非PV独有，但在其他髓系肿瘤发生率很低，在淋系肿瘤及PV以外其他原因造成的红细胞增多症并不出现，因此是PV的一个敏感诊断标记。•仅检测JAK2-V617F突变虽然不能单独用来区分不同类别的MPN，但是结合骨髓活检的组织学依据，可以诊断ET和PMF，排除反应性的血小板增多症和骨髓纤维化。病理生理•红细胞过度增生引起全血容量增多和血粘滞度增高，导致全身血管扩张和血流缓慢，可引起血管栓塞，以静脉血栓多见；•出血系由于血管扩张充血，血管内皮损伤和血小板功能异常引起病程进展•1.PV前期：仅有轻度红细胞增多•2.显性PV：红细胞显著增多•3.衰竭期或PV后骨髓纤维化期：血细胞减少无效造血，骨髓纤维化、骨髓外造血，脾功能亢进，少数可向MDS和AML发展临床特征•1.血粘滞度、容量增加和红细胞升高造成微循环障碍：头晕、耳鸣、视力下降、高血压、心绞痛，面容与皮肤紫红、肢端疼痛烧灼感、洗澡后皮肤瘙痒。•2.血栓倾向：四肢、内脏（肠系膜、肝脾等）•3.出血倾向：血小板功能障碍•4.其他：消化道溃疡、脾大实验室特征•1.血常规：RBC，HB，HCT明显增加，全血细胞升高；•2.骨髓象：增生明显或极度活跃，血三系增生活跃，可伴有大巨核细胞与多倍体巨细胞；•3.骨髓遗传学检测:90%以上有JAK2-V617基因异常，与血栓发生有关实验室特征•4.红系祖细胞培养：不依赖EPO形成内源性红系集落•5.其他：血清EPO水平降低、维生素B12升高，可有血清铁与叶酸水平降低辅助检查•1.血液学：血常规+网织红细胞、血涂片及骨髓涂片+活检、外周血JAK2V617基因突变检测、贫血三项、血清EPO检测，有条件可做骨髓红系祖细胞培养；•2.其他：血气分析、肝肾功能、胸片、肺功能、心电图、心脏超声及腹部B超；诊断标准主要1.Hb185g/L(男)或Hb165g/L(女)2.JAK2-V617突变或其他功能相同突变入JAK2外显子12突变次要1.骨髓检查示三系骨髓增生活跃2.血清EPO水平降低3.体外内源性红细胞集落形成诊断：2条主要标准+1条次要标准，或主要标准第1条+2条次要标准PV的诊断临床途径•根据外周血象和骨髓检查区别PV、ET、PMF；•测定血清EPO水平：•EPO升高，PV的诊断不可能；•EPO降低，进行骨髓活检和JAK2基因突变检测，二者之一阳性即可诊断PV；•EPO正常：如有PV特征性的临床表现和实验室表现，结合骨髓和JAK2可作出PV诊断；如无临床和实验室表现，则进行外周血JAK2检测，有基因突变可诊断为PV，无基因突变则不能诊断为PV。JAK2突变对于PV的诊断意义•JAK2V16F阴性，血清EPO水平正常或低下患者：检测JAK2外显子12突变和骨髓活检；•骨髓细胞学变化也是JAK2突变阴性的PV必须的诊断标准之一。几种红细胞增多症的鉴别真红继发性假性病因不明组织缺氧或异常红细胞生成素增血液浓缩，见加，见于高山病、紫绀型先天性于脱水、烫伤心脏病、慢性肺部疾患、肾母细等`胞瘤等皮肤与粘膜砖红紫绀不红脾肿大多见罕见无高血压常有——红细胞容量正常血浆容量正常或正常或动脉血氧饱和度正常正常或正常白细胞数正常正常血小板数正常正常中性粒细胞碱性磷酸酶积分正常正常骨髓粒、红、巨核系红系增生粒、红系正常均增生促红细胞生成素或正常正常血清维生素B12正常正常不依赖EPO的BFU-E生长（+）（—）（—）治疗策略•60岁以下，无血栓栓塞病史者，首选放血治疗，将HCT控制在0.45以下。•有高血栓栓塞危险因素或血小板较高伴脾大者，应根据患者年龄选择应用骨髓抑制治疗。•造血干细胞移植可作为进展期PV治愈的有效方法之一。•对于心、脑及外周动脉缺血患者可应用小剂量阿司匹林。治疗•静脉放血治疗：•可在短期内迅速降低血容量，改善或消除症状。可单独或与其他疗法合用。多次放血可导致缺铁，不能减少血小板，易发生血栓。•方法：静脉放血300-500ml/次，2-3次/周，直至红细胞压积正常。对老年人和患有心脑血管病的人，250ml/次，1次/周。•注：放血仅能减少红细胞，不能抑制骨髓增生•放血疗法是PV治疗的基础，但单纯放血治疗有有较高的骨髓纤维化率，较快进入消耗期及髓样化生，大部分患者还需在此基础上加用骨髓抑制治疗，才能取得满意治疗效果。治疗•放射性核素32P•目的：32P通过释放β射线，直接阻止骨髓造血细胞的核分裂，抑制造血功能。•适应症：需经常放血治疗，长期应用骨髓抑制药物不见效，以及肝、肾功能尚好好的老年人。但会增加急性白血病和非造血系统的肿瘤发生率；仅适用于老年患者。治疗•骨髓抑制药物•有效率80%-85%，适用于血细胞显著增多者，反复放血无效者；•羟基脲常用剂量为15-20mg/kg，维持白细胞在3.5-5×109时须间歇用药；•羟基脲无效者可选用白消安或苯丁酸氮芥治疗•干扰素：•重组α干扰素主要抑制造血细胞的增殖作用，同时可以抑制血小板衍生生长因子以减少骨髓纤维组织增生；•用法：每次300万-500万U，皮下注射，每周3次；•注：能够选择性的抑制恶性克隆，在个别患者中达到遗传学缓解。无任何致畸及致白血病变作用，孕妇也可应用。治疗•造血干细胞移植：适用于已经进展为所谓消耗期（伴有骨髓纤维化、脾大、血细胞减少）、MDS及AL的PV患者，是进展期PV的有效治愈方法。治疗•抗凝治疗：对无出血倾向，有血栓栓塞高风险的PV缓冲小剂量阿司匹林值得推荐应用。•血栓栓塞高风险：高龄、男性、全血细胞明显增多者，应及早给予预防栓塞治疗。靶向治疗•JAK2基因突变的发现是PV分子靶向治疗的基础；JAK2抑制剂如（TG101209、G06976等）已在动物模型或体外试验取得成果，这提示JAK2抑制剂或许在不久的将来将应用于治疗JAK2突变的PV患者。治疗•并发症的治疗：•高尿酸血症：口服别嘌醇、多饮水、利尿、•瘙痒：H2受体拮抗剂如西咪替丁、赛庚啶•红斑性肢痛：小剂量Aspirin•PV后骨髓纤维化伴有巨脾，各种治疗无效时，可考虑切脾，务必慎重病程和预后•本病进展缓慢，如无严重并发症可生存10-15年以上；•不治疗者平均生存时间仅18个月•死亡原因主要为血栓、栓塞及出血，部分患者晚期可转变为白血病或发生骨髓纤维化、骨髓衰竭