药物化学-抗生素

第十九章抗生素Antibiotics2概述1.抗生素定义2.抗生素特点3.抗生素作用4.抗生素作用机制5.抗生素分类3概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用Antibiotics43、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素概述54、作用机制抑制细菌细胞壁干扰核酸的复制作用细菌细胞膜作用机制干扰蛋白质合成氨基糖苷类/四环素类利福霉素/博来霉素β-内酰胺类多烯类、多粘菌素概述65、分类按抗生素的化学结构概述β-内酰胺类四环素类氨基糖甙类大环内酯类其它类7第一节β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)8发现•第一个用于临床的抗生素•由青霉菌的培养液中分离而得青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Flemingβ-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)9β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)结构确认•英国女科学家霍吉肯（DorothyHodgkin）用X-射线方法确证青霉素等的分子结构获得1964年诺贝尔化学奖•其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素奠定了基础。10β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)发展•青霉素开创抗生素药物新纪元•1940s-1960s天然抗生素开发高潮，许多至今使用•1960s开始开发更具优势的半合成抗生素11β-内酰胺抗生素的结构特征指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环发挥生物活性的必需基团-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌细胞壁的合成分子张力比较大-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活αβ12β-内酰胺抗生素的分类经典β-内酰胺抗生素Cephalosporins头孢菌素类NSOHHRCOHNCH2ACOOHNSOCH3CH3COOHHHRCOHNPenicillins青霉素类非经典β-内酰胺抗生素Carbapenem碳青霉烯类Penem青霉烯类Oxypenam氧青霉烷类Monobactam单环β-内酰胺NONOSNOONHO13β-内酰胺抗生素的分类经典β-内酰胺抗生素Cephalosporins头孢菌素类NSOHHRCOHNCH2ACOOHNSOCH3CH3COOHHHRCOHNPenicillins青霉素类非经典β-内酰胺抗生素Carbapenem碳青霉烯类Penem青霉烯类Oxypenam氧青霉烷类Monobactam单环β-内酰胺NONOSNOONHO14青霉素类PenicillinsNSOCH3CH3COOHHHHNOBenzylpenicillin青霉素G•又名苄青霉素，盘尼西林•用发酵的方法进行制备•临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）•治疗G+菌感染的首选药物天然青霉素NaturalPenicillins15NaturalPenicillins注射给药之前还要做皮试反应？为什么青霉素G钾盐必须做成粉针剂型？为什么青霉素Ｇ不可口服？青霉素类Penicillins16青霉素G的结构特征NSOCH3CH3COOHHHHNO123465氢化噻唑环β-内酰胺环2位羧基6-位酰胺侧链结构组成抗菌活性必须基团17青霉素G的结构特征立体化学•母核由β-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成•稠合环不共平面–沿着C-5和N-1轴折叠•母核三个手性中心–2S、5R、6R–活性必须NSOCH3CH3COOHHHHNO123465RRS18青霉素G的结构特征结构特点•母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成二个环的张力都比较大环中羰基和氮的孤对电子不能共轭•易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂19•1对强酸不稳定，发生裂解•2对稀酸不稳定，发生重排•3碱性或酶，水解•4生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素G的化学性质青霉素分子结构不稳定20对强酸不稳定，发生裂解HNSOCH3CH3COOHHHHNROOH青霉酸CO2HHNROCHO青霉醛酸H2OHNROCHO青霉醛-CO2H2NHSCH3CH3COOHD-青霉胺+HNSCH3CH3COOHHHNRO青霉噻唑酸-CO2青霉素G的化学性质HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOHHNROCHO青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROH+或HgCl2H2O+青霉素21对稀酸不稳定，发生重排青霉素G的化学性质青霉素NSOCH3CH3COOHHHHNROH青霉素HNSCH3CH3COOHHHNOOHRNSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸NSOCH3CH3COOHHHHNROHpH4青霉素HNSCH3CH3COOHHHNOOHRNSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸NSOCH3CH3COOHHHHNROHpH422对强酸不稳定，发生重排青霉素G的化学性质胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性所以不能经口服给药对稀酸不稳定，发生重排23对碱不稳定，水解青霉素G的化学性质OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛+在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛+OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛+OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛+OH_HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOH青霉酸青霉噻唑酸D-青霉胺-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROHgCl2青霉素HNROCHO青霉醛+所以青霉素G钾盐必须做成粉针剂型HNSOCH3CH3COOHHHHNROOHHNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOHHNROCHO青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNROH+或HgCl2H2O+青霉素24对β-内酰胺酶不稳定，水解青霉素G的化学性质NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OHβ-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2Oβ-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OHβ-lactamase+在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸。NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OHβ-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2Oβ-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OHβ-lactamase+NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OHβ-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2Oβ-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OHβ-lactamase+所以易产生耐药性25生产、贮存、使用过程，开环聚合NSOCH3CH3COOHHHHNROHONSCH3COOHHNROOHNSCH3COOHHNROOn青霉噻唑聚合物青霉素G的化学性质•引入杂质青霉噻唑等高聚物–内源性过敏原•聚合程度越高，过敏反应越强•严重时会导致死亡在临床应用中需严格按要求进行皮试后再使用26优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用缺点：•对酸碱不稳定•耐药性•过敏反应：杂质•抗菌谱比较狭窄–对G+效果比对G-的效果好如何解决？青霉素G小结27Semi-syntheticAntibiotics不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄谱广谱的青霉素如何改善青霉素Ｇ，获得、、的半合成青霉素？耐酸耐酶广谱282、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素广谱的半合成青霉素29•耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，非奈西林　PhenethillinR=-CHOC6H5丙匹西林　PropicillinR=-CHOC6H5阿度西林　AzidocillinR=-CHC6H5CH3C2H5N3NSHHOCOOHNHORNSOCH3CH3COOHHHHNOODesignprincipleofacid-resistantPenicillins青霉素NSOCH3CH3COOHHHHNROH青霉素V可口服30Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性保护了分子中的β-内酰胺环。NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OHβ-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2Oβ-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OHβ-lactamase+31•耐酶：侧链引入空间位阻较大基团甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合萘夫西林：NSHHOCOOHNHONSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CODesignprincipleofenzyme-resistantPenicillins32Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins青霉素N对G+菌的作用低于青霉素G，但却对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。NSOCH3COOHHHNHOHONH2OCH3广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团33氨苄西林为第一个广谱青霉素，对G+菌、G-菌都有较强抑制作用。口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果Ampicillin氨苄西林NSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2匹氨西林PivampicillinNSOCH3CH3CO2CH2OCOC(CH3)3HHNHOHNH2Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团34Amoxicillin阿莫西林对酸稳定，口服吸收好。其的抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2（羟氨苄西林）Designprincipleofbroad-spectrum