化学制药工艺学---第二章-药物工艺路线的设计和选择

本课程的基本内容•通论－•基本理论和基础知识•各论－•对典型药物的合成工艺进行研究通论部分的基本要求•1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点•2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及其选择和评价•3.熟悉掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素•4.掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用•5.制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法•6.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术各论部分的基本内容•对每一个具体的药物，要讨论和学习：•1.国内外合成路线的比较与选择•2.工艺原理和影响因素•3.原料、中间体和质量控制和三废治理教学学时安排（30学时）•第一章绪论（2学时）•第二章药物合成工艺路线的设计和选择（4学时）•第三章化学合成药物的工艺研究（4学时）•第四章手性药物的制备技术（4学时）•第五章中试放大与生产工艺规程（2学时）•第六章化学制药与环境保护（2学时,自学为主）•第七章奥美拉唑的生产工艺原理（3学时）•第九章d-α-生育酚的生产工艺原理（3学时）•第十章芦氟沙星的生产工艺原理（3学时）•第十一章萘普生的生产工艺原理（3学时）教学进度计划•第1至15周课堂讲授•第16周总结、复习•第17周答疑•第?周考试（半开卷）第二章药物合成工艺路线的设计、选择和优化第一节概述第二节药物合成工艺路线的设计第三节药物合成工艺路线的评价与选择第四节药物合成工艺路线的优化第一节概述药物活性成分（API），包括化学原料药，从本质上讲都是具有不同结构的化合物分子，其中绝大多数属于有机化合物。有机化合物的制备方法：半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。如半合成青霉素，降血脂药中的普伐他汀等。全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。如降血脂药中的阿托伐他汀等，在化学药物中占比例很大。不管是全合成还是半合成，都离不开有机化学及相关知识，这是学好本门课程及从事本行业最重要的理论基础。•推荐学习及参考书籍：•邢其毅等编《有机化学》上下册•闻韧编《药物合成反应》•黄宪编《新编有机合成化学》合成树一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。NNH2NSO2NH(1)(2)(3)H3COCHNHOSO2ClHClH3COCHNSO3H_HOSO2ClH2SO4_H3COCHNSO2ClH2NRH3COCHNSO2NHRNaOHH2OH2NSO2NRNaHClH2NSO2NHRH2NSO2NHSO2NHH2NNa+NNNNClH2NSHNNNOOH2NSHNNHNH2OOHONO++PCl3CH3ONa磺胺嘧啶的三条不同工艺路线：•化学制药工艺学——是研究药物合成路线工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。•药物合成工艺路线是整个工艺研究的核心•药物合成工艺路线的确定（设计、选择、优化）则是整个工艺研究的基础设计和选择药物合成工艺路线的意义1.具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合成。如雌激素、肾上腺素、紫杉醇2.根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3.引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工艺路线上改进与优化。新药审批材料对药物合成(8号资料)的要求:合成路线、反应条件、精制方法、图谱数据、杂质残留、质量标准、稳定性试验、“三废”治理等。•有比较多的内容涉及到药物的合成工艺研究•药物工艺路线是药物的研发和生产中的一项重要内容。确定靶标或先导化合物供筛选化合物“苗头”化合物研究中新药IND试制新药分子或细胞水平筛选临床前研究ⅠⅡⅢ期临床研究合成速度要求高工艺条件及成本要求高g级样品量g级或kg样品量mg级样品量新药研究中化合物合成工艺研究的地位和特点药物正式生产化学工艺的改进………不同阶段、不同目的，合成工作有不同的要求和重点1）必须先对目标化合物或类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作；2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线；3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比）；4）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的路线。确定药物的生产工艺路线的步骤药物工艺路线确定的内容药物工艺路线的设计——无现成的工艺路线，则需设计药物工艺路线的选择——有多条工艺路线，则需择优药物工艺路线的优化——对现有工艺路线的改进•第一节概述•第二节药物合成工艺路线的设计•第三节药物合成工艺路线的评价与选择•第四节药物合成工艺路线的优化第二节药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的基本方法及步骤：•1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团），基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接；NNH2NSO2NH(1)(2)(3)•2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位；•如：C－O、C－S、C－N键等。NNH2NSO2NH(1)(2)(3)•3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。NNH2NSO2NH(1)(2)(3)•4）功能基的引入、变换、消除与保护；•5）对手性药物考虑手性拆分或不对称合成等。NHCOCH3H2SO4/SO3NHCOCH3SO3HNHCOCH3SO3HNO2硝化H2O/H+NH2NO2NH2NH2还原OHOH3COCH3H母核侧链连接方式手性因素先合成消旋体再拆分？不对称合成？取代萘核的亲电取代反应药物剖析举例6位：C—O键2位：C—C键确定出合成路线OOHOH去氢松香胺拆分OOHO2.HCl1.H2O2,NaOHOOHOOOOOOHC2H5OC2H5BF3OOOOCH3ONaClCH2COOCH3OOAlCl3(CH3CO)2OONaOH(CH3)2SO4HO药物合成中常见的易拆键合点•1碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子；•2季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子；•3对称分子中的键合原子；•4不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子；•5共轭体系中的碳原子或杂原子；•6α活性氢所在的碳原子；•7杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子；•8羰基化合物及其衍生物；•9炔羰化合物；•10烯醇、烯酮及烯腈化合物；•11醚及环醚化合物与过氧化物；•12内酯及内酰胺类化合物；•……常见的药物合成路线设计方法•1.逆合成分析法（追溯求源法）•2.类型反应法•3.分子对称法•4.模拟类推法……根据分子的具体结构特征而设计1.逆合成分析法追溯求源法•追溯求源法(逆合成分析法)—E.J.Corey1964年创立•从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。•首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应得到。•如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。从合成的角度出发考虑反合成转化的几个基本原则•1先拆分C—X键；X:O,N,S,P…•2C—C键拆分时优先拆分：a分子的中间部分以获得汇聚式的合成；b分子中的分叉点；c分子中的环键结合处；•3先安排反应产率高或反应成功把握大的转化。如需手性拆分，则尽量安排在早期。•总收率相同45%•假如有100mol的A，①损失50molA和5molAB•②损失10molA和45molAC•手性拆分尽量安排在早期AABABC90%AAC90%ABC50%50%①②益康唑的反合成分析两种切断方式；相同的3个片段；组合方式和次序不同哪种更优？ClONNClClbClONNClClaClNNClClClHOHNNClClHOClClOHNNClClCl++++ClClClClHOCl(2-32)ab(2-31)应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理分析，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。ClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHabb++a++2-35官能团的引入、转化NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重氮化CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+促凝血药氨甲环酸的反合成分析HHH2NH2CCOOHNCCOOCH3ClCOOCH3ClOCH3O+利用Diels-Alder反应构建六元环血管紧张素转化酶抑制剂（N-羧烷基二肽结构）的反合成分析R1OOCNHNR5R2OR4COOHR3***ab在手性合成中应尽量利用价廉易得的天然手性源，如氨基酸、糖、萜类化合物等作为原料，同时利用立体选择性反应构建新的手性中心。按a方式切断可得到二肽及N-羧烷基两部分，二者的结合和手性中心的控制是关键。具体的方法大致可分为四类。1非对映选择性Michael加成反应合成法：依那普利的合成EtOOCNHNOCH3COOHEtOOCNHHNOCH3COOHOHEtOOCNHOCH3OOH2NOCH3OOCOOEt+Et3N/EtOHPd-C/H2COCl2活泼亚甲基化合物和α,β-不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合生成β-羰烷基类化合物的反应2非对映选择性还原胺化反应赖诺普利的合成EtOOCOH2NNHNCF3OCOOHNHNHNCF3OCOOHEtOOCOONHNHNCF3OCOOHEtOOCOH2/RaneyNi(S,S,S)(R,S,S)NHNNH2COOHHOOCOlisinopril++95:53立体特异性SN2N-烷基化反应依那普利的合成H2NNCOOHEtOOCO+NHNCOOHEtOOCOOSO2CF3Et3NHCl/dioxaneenalapril手性起始原料4通过分离非对映异构体获得所需的手性结构EtOOCNHOCH3OHEtOOCNHOCH3OHEtOOCNHOCH3OHClt-BuH2NOCH3Ot-BuCOOEtBrCOOHBrCOOHBr2/PCl3EtOH/SOCl2Et3N/CH3CN1HCl(gas)/CH2Cl22resolutionEt3N非对映异构体可通过重结晶分离普利类药物的逆合成分析：•1.找准易拆键；•2.根据不同的目标分子结构特点，寻找合适的完成关键键的反应；•3.对手性药物有合适可行的控制手性中心的方法。2.类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。关键：找到具有模板式特点的化学结构部分例:R1OR4OOR3R1OOR4OOR2R3+抗真菌药物克霉唑的合成ClC6H5C6H5NNC－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。ClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑2-5关键中间体ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1Grignard反应此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用