新化学实体药物专利布局策略-以阿斯利康公司药物吉非替尼在华系列专利为例

统计分析Statistics&Analysis2012年第1期53中国发明与专利CHINAINVENTION&PATENT新化学实体（NCE）药物通常是指以前没有被用于治疗疾病的药物产品，它不包括现存药物的新型盐类、前药、代谢物和酯类等，也不包括已知药物的组合物。一般而言，药物专利的保护对象主要包括产品、制备方法和制药用途专利。其中，化合物产品专利是核心专利，制备方法和制药用途等其他专利都是从属于化合物专利的衍生专利。对于新化学实体药物而言，其是全新结构的药物，如何对该药物进行多角度、多层次的专利保护就显得十分重要。由于中国1993年才开始对药物、化合物实施专利保护，不少国内药企对于专利申请和保护策略并未形成一个成熟的体系。如青蒿素和石杉碱甲等都从一个侧面体现了以前我们对专利申请及保护策略缺乏研究和重视。跨国制药公司一般都有完备的专利保护体系，涵盖广泛的相关专利，从而最大限度地保护药物权利和尽可能地延长该药物的专利生命周期，以期获取更多的利润。本文以阿斯利康制药公司的拳头药物吉非替尼为例，分析跨国药企对于化学药物的专利申请策略。通过借鉴学习跨国制药公司的专利布局和申请策略，以期最大程度的保护创新，获取投资回报。吉非替尼简介吉非替尼，商品名为易瑞沙（英文名：GefitinibTablet、Iressa、ZD1839、CAS：184475-35-2），是阿斯利康公司拳头药物，2005年2月正式在中国上市。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗（主要指铂剂和多西紫杉醇治疗）或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。国内销售的易瑞沙上市药价每盒约5500元人民币。易瑞沙2011年上半年全球销售额达到2.60亿美元，同比去年增长48%。对于新化学实体药物一般的专利布局策略由于新化学实体研发的高投入和低产出（2010年美国食品和药物管理局批准的新化学实体数量仅21个），原研药企往往会围绕该化学实体从多个角度着手，申请一系列的专利，编织一个多角度、多层次、宽范围的专利网。基于化学药物专利的特点，针对新化学实体的专利保护策略主要包括两个方面。第一方面是核心专利：核心化合物专利（吉非替尼）；物质存在的状态专利如旋光体、晶体、溶剂化物、活性盐化合物等。第二方面是外围专利：与其他活性物质的药物组合物专利；制备方法如中间体、化合物新制备方法专利；结构修饰后的衍生物专利；新的医药用途专利；改变给药途径或提高生物利用度的药物制剂专利等等。□肖西祥新化学实体药物专利布局策略——以阿斯利康公司药物吉非替尼在华系列专利为例统计分析Statistics&Analysis2012年第1期54中国发明与专利CHINAINVENTION&PATENT阿斯利康对吉非替尼的专利布局分析1.核心专利（通式化合物）的申请时机药物研发具有投资大、风险高的特点，从发现化合物到上市，往往历时几年甚至十几年，投入的资金也常常在数亿美元。一般国家对药物的专利保护期均为20年，由于在药物上市之前均是处于投资的过程，因此，如果申请日能够尽量地拖后，靠近药品上市日期，则可以在药物上市之后获得尽可能长的保护时间。但是，由于在后续的药物开发过程中，参与开发的人员和单位也越来越多，因此，对保密带来了非常大的困难。一旦保密措施不当的话，会在后续的专利申请中造成新颖性问题而难以获得化合物专利，如果被其他研发机构抢先申请后，该项目甚至有被搁浅的可能。目前，各国一般实行的是专利在先申请制度，因此，当发现一个新的化合物实体时，抢先申请化合物产品专利，便显得十分重要，药企常常在进行了基础的研究后，便开始申请化合物专利，抢先保护新的通式和具体化合物。因此，对于发现的新化学实体，应当尽早申请产品专利。通常在临床前的研究阶段便申请化合物专利。从表1可以看出，吉非替尼的化合物基础专利，比后续的外围专利早了近7年，阿斯利康公司及时抢占了化合物核心专利。2.核心专利披露的内容在核心专利96193526.X中，权利要求中包含了数个具体化合物，吉非替尼化合物出现在授权文本的权利要求9中，在请求保护的数个具体化合物权利要求中放在了最后。虽然无法断定这样的撰写方式是否在有意隐藏最优选的化合物（吉非替尼），但这对其他企业的跟踪研究可能造成一定的障碍。类型申请号申请日优先权日发明主要内容审查结果核心专利化合物96193526.X1996-04-231995-01-27喹唑啉衍生物，权利要求9为吉非替尼化合物，两条制备路线授权晶型03809162.X2003-02-242002-02-26吉非替尼DMSO溶剂合物新晶型授权中间体、制备方法03821550.02003-09-092002-09-13关键中间体，高效制备方法授权外围专利组合物①0180745372001-04-032000-04-06吉非替尼与比卡鲁胺组合物驳回组合物②03813702.X2003-04-142002-04-16ZD6126和吉非替尼的组合物授权组合物③03819110.52003-08-052002-08-09ZD6474和吉非替尼组合物授权组合物④200380101310.02003-10-072002-10-12ZD4054和吉非替尼的组合物授权组合物⑤200480019517.02004-07-082003-07-10AZD2171和吉非替尼的组合物授权组合物⑥2005800173302005-05-262004-05-29AZD0530和吉非替尼的组合物授权药物制剂3804616.42003-02-242002-02-26含有水溶性纤维素衍生物的IRESSA药物制剂授权试剂盒，分析方法200480015047.X2004-06-012003-05-30采用标记基因组以预测患者是否对吉非替尼产生应答复审中注：1.有多个优先权时，仅列出了该申请的昀早优先权日；2.专利96193526.X在申请人为阿斯特拉曾尼卡，其为AstraZeneca的音译，即阿斯利康公司；3.由于较多2004年后申请的专利目前正在审查过程中，本表仅统计截止至2004年阿斯利康所申请的吉非替尼相关重要专利。阿斯利康在中国申请的吉非替尼相关专利统计表1吉非替尼相关专利布局统计统计分析Statistics&Analysis2012年第1期55中国发明与专利CHINAINVENTION&PATENT另外，在专利96193526.X中，虽然公开了两条制备吉非替尼的线路，但这些线路仅适宜实验室中合成少量的吉非替尼，因其都是线性合成而不是汇集合成的方法，每一条线路都需要重复使用色层分离提纯步骤和分离大量的中间体，所以，这些合成方法的总产量并不高，并不适用于工业上大量生产。对于制备方法，直至2003年，专利03821550.0进一步披露了一个关键中间体，使得制备吉非替尼的线路比现有线路更汇集，能够大幅度减少必须分离的中间体数目，且不再需要色谱分离的提纯过程，进而在工业大规模生产中能够高品质和高收率地制备吉非替尼。《审查指南》第二部分第十章第3.1（1）中规定了化合物充分公开的要求，即说明书中应当记载化合物的确认、化合物的制备以及化合物的用途和/或效果。对于化合物制备的要求是：说明书中应当记载至少一种制备请求保护的化合物的方法，并说明该方法所用的原料物质，工艺步骤和条件、专用设备等，使得本领域技术人员能够实施。可见，至少披露一种本领域技术人员能够实施的制备方法，就已经符合了相关法律法规中对于化合物制备方法公开充分规定。因此，在申请核心专利时，无需等到研究出适合工业上规模化生产的合成方法才申请，也无需找出最优的一个化合物才申请，而是应当在完成基础研究后尽早申请。至于后续对化合物的进一步筛选以及对合成方法的进一步优化，可以在后续开发中跟进。3.外围专利的申请跟随药物开发和临床试验进展从表1可以看出，阿斯利康公司在1995年（见优先权日，下同）就申请保护了吉非替尼的化合物，但并没有马上申请大量的吉非替尼外围专利，而是时隔近7年之后，直到2002年、2003年才围绕吉非替尼开展了专利网的布局。这种申请策略与吉非替尼的开发进展有着紧密的关系。吉非替尼2002年7月在日本首次上市，2003年5月美国食品和药物管理局批准在美国上市，2005年2月国家食品药品监督局批准在中国上市。可见，随着吉非替尼临床研究的进行，以及对药品上市前景的看好，阿斯利康公司在2002年首次上市前申请了一系列吉非替尼的相关专利，包括晶型专利、组合物专利和药物制剂专利。紧接着，在2003年又申请了中间体专利、组合物专利和分析方法专利。吉非替尼相关专利申请的时间轴见图1（按优先权日先后顺序排列）。企业申请专利的目的，主要在于对上市产品进行保护，以获得一定的独占市场时间。具体到药物领域，在化合物合成之后，由于其能否上市还需要考虑后续的临床试验等不确定因素，因此，在获得核心专利（化合物产品）后，是否申请以及申请外围专利以及何时进行申请必须考虑到该药物的上市前景。对于外围专利的申请，阿斯利康公司并没有在发现新化学实体后立即开展，因为在一个药物上市前景尚不明朗的情况下，贸然开展大规模的跟进研发势必会增加投资成本。因此，在进行了一定的药效研究或临床研究后，公司对该药物上市前景看好，方才围绕吉非替尼启动了一系列的外围研究并申请专利。随着我国药物研发水平的提高，已经出现了不少自主研发的新化学实体药物，例如，与吉非替尼同为肺癌分子靶向药物的盐酸埃克替尼（结构式为4-[（3-乙炔基苯基）氨基］-6,7-苯并-12-冠-4-喹唑啉盐酸盐），其被视为“国产易瑞沙”，2011年6月获国家食品药品监督局批准文号，其核心专利（化合物）申请号为03108814.7。专利申请策略运用的成功与否，直接影响到公司产品能否在市场竞争中占据长期的优势地位，由于从申请化合物专利至药物正式上市还需要一个漫长的过程（如吉非替尼历时约7年，盐酸埃克替尼历时约9年），所以，能否通过一定的外围专利以延长药物的专利生命周期，对药物研发企业而言是非常重要的问题。我国企业可以借鉴国外企业的专利申请策略，结合公司的研发水平和国内市场等实际情况，制定适合的专利申请策略，对创新成果进行专利布局。（作者系国家知识产权局专利局医药生物发明审查部西药处审查员）责任编辑马忠荣图1吉非替尼相关专利申请的时间轴