中国心房颤动患者卒中预防规范(2015)

·指南与共识·中国心房颤动患者卒中预防规范GuidelineofstrokepreventioninChinesepatientswithatrialfibrillation张澍　杨艳敏　黄从新　黄德嘉　曹克将　朱俊　彭斌　代表国家卫生和计划生育委员会脑卒中防治工程委员会　脑卒中防治系列指导规范编审委员会《中国心房颤动患者卒中防治指导规范》专家委员会　　一、前言心房颤动(房颤)导致的脑卒中及体循环栓塞事件,常可危及生命并严重影响患者的生存质量。预防房颤相关脑卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同,抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段,然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗,而接受抗血小板治疗的比率较高[1-2]。进一步增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症(特别是脑卒中)的预防对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。为更好指导临床做好房颤患者脑卒中防治,在卫生和计划生育委员会脑卒中预防办公室的倡导下特制订此规范。二、房颤与脑卒中的流行病学房颤是最常见的心律失常之一。在人群中的发病率为1%~2%[3-4]。根据2004年发表的数据,我国30~85岁居民房颤患病率为0．77%,其中80岁以上人群患病率达30%以上[1-2]。非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。在瓣膜病中,二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高,约占40%,其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和主动脉瓣病变[5-6]。在发展中国家,房颤合并瓣膜性心脏病仍较为常见[7]。血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因,而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中,缺血性脑卒中的年发生率约5%,是无房颤患者的2~7倍。瓣膜性房颤脑卒中发生率　　　　DOI:10．3760/cma．j．issn．1007-6638．2015．03．002作者单位:100037　中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心心血管疾病国家重点实验室阜外医院心律失常中心(张澍),急重症中心(杨艳敏、朱俊);武汉大学人民医院心血管内科(黄从新);四川大学华西医院心内科(黄德嘉);江苏省人民医院心血管内科(曹克将);中国医学科学院北京协和医院神经科(彭斌)是无房颤患者的17倍[8-11]。并且随着年龄的增长,这种风险进一步增高[12]。发生脑卒中的风险在不同的房颤类型(阵发性、持续性、长期持续性房颤)是类似的。房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%。在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确有否房颤。房颤相关脑卒中与非房颤相关脑卒中相比,症状更严重,常为致死性脑卒中,更容易复发,病死率2倍于非房颤相关的脑卒中,医疗费用1．5倍于非房颤相关脑卒中[13]。虽然已有确凿研究证据表明,血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后,但我国大多数房颤患者并未行抗凝治疗。即使应用华法林的患者中,多数未系统监测国际标准化比值(INR),或INR保持在无效的低水平(2．0)。导致这一现状的原因是多方面的,其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林致出血风险增加过度担忧可能是其主要原因。实际上,严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测凝血功能,房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。三、房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略合理的抗凝治疗是预防房颤患者脑卒中的有效措施,但同时亦将增加出血风险。因此,在确定患者是否适于抗凝治疗前应评估其获益与风险,只有预防栓塞事件的获益明显超过出血风险时方可启动抗凝治疗。房颤患者发生缺血性脑卒中风险与其临床特征密切相关,根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝策略的基础[14]。1．房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略(1)非瓣膜性房颤患者脑卒中的风险评估与抗凝策略·261·中华心律失常学杂志2015年6月第19卷第3期ChinJCardiacArrhyth,June2015,Vol.19No.3guide.medlive.cn目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具,其计分方法如表1所示。随着CHADS2评分的增高,房颤患者发生缺血性脑卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证,所有CHADS2评分≥2分,具有中-高度脑卒中风险患者,应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分,优先考虑抗凝治疗,也可应用阿司匹林(每次100~300mg,每日1次)治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗栓治疗。但在部分低危患者,如果接受抗凝治疗,仍能获益。这部分患者约占非瓣膜性房颤患者的40%,为能识别出真正的低危患者,有条件时可使用CHA2DS2-VASC评分系统进一步评估。CHA2DS2-VASC评分系统详见表2。根据这一评分系统,如果评分≥2分,建议抗凝治疗,评分为1分,根据获益与风险衡量,可采用口服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物,优选抗凝治疗。若评分为0分,不用抗栓药物。年龄65岁的孤立性房颤者,女性性别不作为危险因素[15-16]。表1　CHADS2评分系统危险因素评分心力衰竭(C)1高血压(H)1年龄(A)75岁1糖尿病(D)1脑卒中或TIA史(S)2总分6　　注:TIA=短暂性脑缺血发作表2　CHA2DS2-VASC评分系统危险因素评分充血性心力衰竭/左心室收缩功能障碍(C)1高血压(H)1年龄≥75岁(A)2糖尿病(D)1脑卒中/TIA/血栓栓塞史(S)2心、血管疾病(V)1年龄65~74岁(A)1女性(Sc)1最高累计分9　　注:TIA=短暂性脑缺血发作我国房颤脑卒中高危患者(CHADS2≥2分)口服抗凝药的比例仅为10%左右,远低于欧、美国家(50%~60%)。即使接受华法林抗凝治疗,抗凝达标率(INR2．0~3．0)也较低,大多维持INR2．0。我国现阶段的房颤抗凝治疗率远远不足,亟待改善。(2)瓣膜性心脏病合并房颤患者的脑卒中风险评估与抗凝策略瓣膜性房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后或二尖瓣修复合并的房颤。瓣膜性房颤为栓塞的主要危险因素,具有明确抗凝治疗适应证。2．出血风险评估与抗凝策略抗凝治疗可增加出血风险,但如很好地控制INR,仔细调整华法林剂量,控制其他出血危险因素如高血压等现代治疗情况下,颅内出血的发生率为0．1%~0．6%,比以往有明显降低[16]。在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险动态评估,确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床,其中HAS-BLED评分系统被认为是最简便可靠的方案(表3)。评分为0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分出血风险增高。表3　HAS-BLED出血风险评分系统危险因素评分高血压(H)1肾或肝功能异常(A)1或2脑卒中史(S)1出血(B)1INR波动大(L)1老年(65岁)(E)1合并用药或酗酒(D)1或2最高累计分9　　注:高血压=收缩压160mmHg(1mmHg=0．133kPa);肾功能异常=长期肾透析或肾移植术后,或血清肌酐≥200μmol/L;肝功能异常=慢性肝病(如肝硬化)或有严重肝功能损害的生化指标异常(如胆红素正常高限2倍伴转氨酶正常高限3倍等);出血=过去有出血史或现有出血倾向;INR=国际标准化比值;INR波动大=INR值变化大,或INR达到治疗目标范围值时间(TTR)60%;合并用药或酗酒=同时使用抗血小板药、非甾体抗炎药等。如果肝、肾功能均异常记2分;如果同时使用增加出血风险的药物并伴酗酒记2分出血风险增高者亦常伴栓塞事件风险增高,若患者具备抗凝治疗适应证(CHADS2评分≥2分),但HAS-BLED评分增高时,需对其进行更为审慎的获益风险评估,纠正增加出血风险的可逆性因素,严密监测,制定适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净获益,因而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证。在·361·中华心律失常学杂志2015年6月第19卷第3期ChinJCardiacArrhyth,June2015,Vol.19No.3guide.medlive.cn非瓣膜性房颤,70%的脑卒中后果严重,或为致命性,或具有严重的致残性。在抗凝所致大出血并发症中,除颅内出血外,大多数并不具有致命性。对具有一定出血风险而缺血性脑卒中风险较高的患者,应严密监测下进行抗凝治疗,以减少出血并发症;对出血风险高而脑卒中风险较低的患者,应十分慎重选择抗栓治疗的方式和强度[15],并应考虑患者的意愿。四、华法林抗凝治疗华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜性房颤中已经成为标准治疗。非瓣膜性房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示,华法林与安慰剂对照相比可使脑卒中的相对危险度降低64%,缺血性脑卒中相对危险度降低67%。每年所有脑卒中的绝对风险降低2．7%,全因死亡率降低26%[10]。大样本的队列研究显示,在出血高风险的人群中应用华法林,平衡缺血性脑卒中与颅内出血后的净效益更大[12]。1．华法林的药代动力学特点华法林有很强的水溶性,口服经胃肠道迅速吸收,生物利用度100%。口服给药后90min达血药浓度峰值,半衰期36~42h。吸收后与血浆蛋白结合率达98%~99%。主要在肺、肝、脾和肾储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢,代谢产物由肾脏排泄[17]。华法林的吸收、药代动力学及药效学受遗传和环境因素(例如药物、饮食、各种疾病状态)影响[18-20]。(1)遗传因素的影响主要遗传因素包括:①华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)某些位点的多态性影响了华法林的代谢清除和维持量,可导致对华法林的需求量减少,增加出血风险[21-22]。国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化,主要是用于检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性。基因多态性可解释30%~60%的华法林个体差异[23]。但目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件,基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整;②华法林的先天性抵抗,先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5~20倍才能达到抗凝疗效,可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关;③凝血因子的基因突变。(2)环境因素的影响药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物均会影响华法林的药效学[24]。明显增强华法林抗凝作用的药物:保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制华法林S型异构体代谢;胺碘酮是华法林R型和S型两种异构体代谢清除的强抑制剂,胺碘酮与华法林同时应用的机会较多,应引起注意。轻度增强华法林抗凝作用的药物:西咪替丁和奥美拉唑等抑制华法林R型异构体的清除,轻度增强华法林对凝血酶原时间(prothrombintime,PT)的作用。减弱华法林抗凝作用的药物:巴比妥、利福平、卡马西平等增强肝脏对华法林的清除,减弱华法林的抗凝作用。增加出血风险的药物:与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用,增加出血风险。长期饮酒可增加华法林清除,但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的凝血酶原时间不产生影响。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一,应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入量,发生明显变化时应该加强监测,注意调整华法林剂量。研究发现部分中药对华法林的抗凝作用也有影响,但这方面的研究较为有限。疾病可以影响华法林作用:肝功能异常、长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺机能亢进等影响凝血因子合成或代谢,增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不良时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势,对于老年患者可能会出现药效增强现象。了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要,但更重要的是患者在合并用药、饮食或疾病变化时,及时监测INR并调整剂量。2．华法林药理作用特点[25-27]凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体需要在还原型维生素K