软膏剂

1软膏剂、眼膏剂与凝胶剂中国药科大学药剂教研室2OBJECTIVES：•掌握软膏、栓剂和气雾剂的定义与特点•熟悉凝胶剂的定义•熟悉栓剂、软膏、气雾剂的处方组成及制备•了解栓剂、软膏和气雾剂的质量要求。3软膏剂概述软膏剂药物＋油脂性或水溶性基质→均匀的半固体外用制剂因药物在基质中的分散状态不同乳膏剂药物＋乳状液型基质→均匀的半固体外用制剂因基质不同溶液型软膏剂混悬型软膏剂水包油型乳膏剂油包水型乳膏剂45概述–糊剂大量的固体粉末＋适宜的基质→半固体外用制剂–凝胶剂药物＋能形成凝胶的辅料→均匀的稠厚液体或半固体外用制剂–硬膏剂药物＋半固体或粘性基质→摊涂于裱褙材料→供外用制剂中药硬膏剂----膏药6软膏剂的质量要求1.均匀、细腻、软滑，粘稠度适宜，易于涂布;2.性质稳定;3.无刺激性及其它不良反应;4.用于溃疡创伤面的应无菌.7软膏剂的性质1.热敏性和触变性;2.热敏性反映遇热熔化而流动，而触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。8–油脂性基质润滑性好，无刺激性；对皮肤保护、软化作用强；油腻性大、疏水性强；不适用于有多量渗出液的皮损，脂溢性皮炎、痤疮等。为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质。–水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜。–乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。基质的分类与选择9•烃类从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃ⅰ凡士林ⅱ固体石蜡和液状石蜡用于调节其他基质的稠度ⅲ硅酮常与其他油脂性基质合用制成防护性基质，不宜做眼膏基质油脂性基质①有黄、白两种，后者由前者漂白而得②适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变③仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液的患处④可加入适量羊毛脂等吸水性较好的成分，增加吸水性10•类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性。ⅰ羊毛脂ⅱ蜂蜡与鲸蜡二者均为弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用。油脂性基质①其主要成分为胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类②羊毛脂吸水性强，为W/O乳剂基质；③常于凡士林合用11水溶性基质•特点涂展性好，无油腻性，易洗除；释放药物及皮肤穿透性能好；能吸收组织渗出液，多用于湿润、糜烂创面；用作防油保护性软膏基质；对皮肤润滑、软化作用较差；需加入保湿剂与防腐剂。12•甘油明胶由10%～30%的甘油、1%～3%的明胶与水加热制成•淀粉甘油由7%～10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成•纤维素衍生物类属于半合成品，常用的有甲基纤维素和羧甲基纤维素钠•聚乙二醇类随分子量增大，其物理状态由液体逐渐过渡到固体，常将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合以得到稠度适宜的基质水溶性基质13•组成：水相、油相、乳化剂油相通常为固体，如硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇等，有时可以加入液体石蜡、凡士林、植物油调节稠度。类型O/W型（雪花膏）W/O型（冷霜）乳剂型基质14Vanishingcream15Coldcream16乳剂型基质特点•涂布容易，稠度适中；•对油、水均有一定的亲和力，易与创面渗出液或皮肤分泌物混合；•释放药物及皮肤穿透性能好，不适用于有多量渗出液和糜烂面的皮肤；•O/W型基质含水量大，易洗除，需加入保湿剂与防腐剂；•W/O型油腻性较小润滑作用和稳定性比O/W型好17•肥皂类ⅰ新生皂ⅱ一价皂ⅲ多价皂•脂肪醇硫酸（酯）钠类十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）乳剂型基质乳化剂与稳定剂•高级脂肪醇及多元醇酯类ⅰ十六醇及十八醇ⅱ硬脂酸甘油酯ⅲ脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类•聚氧乙烯醚衍生物类ⅰ平平加Oⅱ乳化剂OP181、肥皂类（1）一价皂：配制时用钠、钾、铵的氢氧化物，硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的肥皂，为O/W型乳化剂。硬脂酸是最常用的脂肪酸，但仅一部分与碱反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸被乳化形成分散相，并增加基质的稠度。但此类（硬脂酸为油相）制成的乳剂基质润滑作用较小，常加入适当的油脂性原料如凡士林、液状石蜡等加以调节。19缺点:易被酸、碱、钙镁离子或其他电解质破坏，因此，不宜与酸性或强碱性药物配伍，制备用水为蒸馏水或离子交换水。含有机胺的乳剂型基质：p（2）多价皂：二价、三价皂二价、三价的金属（钙、镁、铝等）氧化物与硬脂酸生成的皂，W/O型乳化剂，通常形成新生皂，乳化作用好。处方举例p202、高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类（1）十六醇（鲸蜡醇）、十八醇（硬脂醇）：加适量凡士林吸水后形成W/O型乳化剂基质。辅助乳化、稳定；作为油相，增加乳剂稠度，有软化剂的作用（2）月桂醇硫酸（酯）钠：十二烷基硫酸（酯）钠，阴离子型O/W乳化剂，常与W/O型乳化剂合用调节适当HLB值，常用的辅助乳化剂有十六醇、十八醇、Spans。213、多元醇酯类（1）单硬脂酸甘油脂：乳化能力弱，W/O型辅助乳化剂，或与一价皂或月桂醇硫酸钠等合用，可得O/W型乳化剂基质，常用做乳化剂基质的稳定剂或增稠，使产品润滑。（2）司盘（Spans:w/o）、吐温(Tweens:o/w)类：非离子型乳化剂，脂肪酸山梨坦即Spans类，为W/O型乳化剂，聚山梨酯类的即Tweens类，为O/W型乳化剂，对皮肤和粘膜刺激性小，能与酸性药物或电解质配伍。22Tweens类能严重抑制一些消毒剂、防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量0.2%左右。23附加剂•抗氧剂：VE、VC、亚硫酸盐金属离子螯合剂•防腐剂：对羟基苯甲酸酯类三氯叔丁醇、苯甲酸24软膏剂的制备一般过程：基质处理→配制软膏→灌装→包装基质处理除去油脂性基质中的杂质25油脂性基质加热熔融数层细布或铜丝筛趁热过滤加热至150°C，1h灭菌、除水分。26药物的加入方法1、可溶于基质中的药物宜溶解在基质中，制成软膏；2、不溶性药物应预先用适宜方法制成细粉，取药粉与少量基质或液体组分如液体石蜡、植物油、甘油等研匀成糊状，再与其余基质混匀；3、含量较小的药物如生物碱盐类，可用少量适宜的溶剂溶解后，再加至基质中混匀；274、半固体粘稠性药物可先加蓖麻油、羊毛脂混匀，再加入基质中；固体浸膏可先加少量溶剂如水、稀醇研成糊状，再加入基质；5、樟脑、薄荷脑、麝香草酚等挥发性共熔成分共存时，可先研磨至共熔后再与基质混匀，单独使用先用少量适宜溶剂溶解，再加入基质中混匀；6、易氧化、水解的药物或挥发性药物：基质温度不宜过高，以减少破坏、损失。28制备方法1、研和法药物常不溶于基质，基质为油脂性的半固体。药物（细粉）+部分基质或适宜液体→等量递加混合均匀→研磨成细腻糊状→递加其余基质后，研匀至无颗粒感觉。292、熔和法：大量制备油脂性基质凡软膏中含有的基质熔点不同，可采用此法，应将熔点高的基质先熔化，再将熔点低的基质加入，若主药可溶于基质中可用此法；不溶性药物细粉可通过研磨机进一步研磨使更均匀细腻。303、乳化法-----等温乳化（80度）将油性基质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇等）加热至80ºC熔化，细布滤过，水溶性物质（如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、保湿剂、防腐剂等）溶于水，加热至较油相温度略高时，将水相慢慢加入油相，边加边搅，制成乳剂基质。31乳化法（乳剂型基质）油溶性物质(油相)熔化(75～80℃)水溶性成分(水相)溶解(75～80℃)混合乳化搅拌冷却至半固体32生产质量控制关键点•外观•混悬型软膏必须控制粒度•黏稠度33生产工艺管理要点•一般软膏剂的配制操作室洁净度要求不低于30万级，用于深部组织创伤的软膏剂制备的暴露工序操作室洁净度要求不低于10万级；室内相对室外呈正压，温度18℃～26℃，相对湿度45％～65％。•与药品直接接触的设备表面光滑、平整、易清洗、耐腐蚀，不与所加工的药品发生化学反应或吸附所加工的药品。•使用前检查各管路、连接是否无泄露，确定夹套内有足够的水才能开启加热。•油相熔化后开启搅拌，搅拌完成后要真空保温储存。•一般情况下，油水相应用100目筛子过滤后混合。•生产过程中所有物料应有明显标识，防止发生混药、错药。批生产记录34软膏剂的包装与贮存•包装容器：软膏管（锡管、铝管、塑料管）金属盒、塑料盒•灌装：装管→轧尾→装盒•贮存：30℃以下，避光、密闭贮存35处方水杨酸50g升华硫50g软膏基质900g制法取水杨酸、升华硫细粉与适量软膏基质研匀，再分次加入剩余基质研匀，使成1000g，即得。分析讨论•本品的临床应用•分析处方药物特性，说明操作过程中应注意的问题【课堂活动】水杨酸硫磺软膏•本品用于治疗体癣、头癣及疥疮等•软膏基质由羊毛脂100g、凡士林800g组成36•主药含量测定•物理性质的测定•刺激性•稳定性•药物释放、穿透及吸收的测定•其他检查•包装与贮藏软膏剂的质量检查及包装37物理性质的测定熔点油脂性的基质可采用熔点检查控制质量，软膏剂的熔点以接近凡士林的熔点为宜。《中国药典》，显微熔点测定仪测定生产上多测定滴点：从管口落下滴一滴的温度45-55℃黏度和稠度液体样品：旋转式黏度计半固体样品：通常用插入度计测定稠度。酸碱度药典规定应检查酸碱度，以免产生刺激。38物理外观软膏和基质应色泽均匀一致，质地细腻，无污物，无粗糙感。刺激性测定刺激性可在动物或人体上进行。稳定性稳定性试验的方法是加速试验法，将软膏均匀装入密闭容器中填满，分别置恒温箱（40℃±1℃）室温（25℃±3℃）冰箱（5℃±2℃）中1～3个月，检查以下项目，应符合要求。色泽，稠度，失水，均匀性，霉败，酸碱度及含量等39药物释放度及吸收的测定方法1、释放度检查法(1)表玻片法(2)渗析池法(3)圆盘法2、体外试验法(1)离体皮肤法(2)凝胶扩散法(3)半透膜扩散法(4)微生物法3、体内试验法将软膏涂于人/动物的皮肤上，经时取样测定；分析体液与组织器官中药物含量、生理反应、放射性示踪原子法等。40表玻片法stirrerOintment离体皮肤法41举例O/W型基质处方：硬脂酸150g油相单硬脂酸甘油酯85g辅助乳化剂白凡士林100g油相甘油75g保湿剂Tween-8030g乳化剂尼泊金乙酯适量防腐剂蒸馏水加至1000g溶剂42制备工艺：•将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林置水浴上加热至80oC左右使熔化均匀，另将尼泊金乙酯、Tween-80溶于甘油及水中，加热至同温后缓慢加入至油相中，边加边搅，直至冷凝。43硝酸甘油软膏•10%硝酸甘油溶液20mL•白凡士林800g•羊毛脂100g•液状石蜡80g44制备工艺：•称取处方量白凡士林、羊毛脂和液状石蜡,置于适宜容器中,加热融化,孔径0.074mm(200目)铜筛过滤,滤液于150℃加热1h,灭菌并去除水分,备用。量取处方量的硝酸甘油溶液加入已冷却至40℃的上述基质中,边加入边搅拌使完全混合均匀,搅拌,自然冷却直到冷凝,分装,即得。45顺铂软膏•顺铂0.1g•二甲基亚砜0.1g•十六醇25g,•白凡士林20g,•单硬脂酸甘油酯4g,•单油酸酯803g,•平平加O5g,•乳化剂OP4g,•羟苯乙酯0.1g,•丙二醇30g•甘油加至100g。46制备工艺：•取油相成分十六醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、单油酸酯80置水浴上加热熔化至80℃;另取平平加O、乳化剂OP、丙二醇、羟苯乙酯、甘油加热至80℃,于两相同温度时,油相缓缓加入水相中,搅拌,待温度降至30℃以下将顺铂用少许二甲基亚砜溶解加入、搅匀,即得。47鞣酸软膏•鞣酸50g•甘油200g•焦亚硫酸钠1g•羊毛脂60g•凡士林（黄）500g•司盘-6040g•水150ml48制备工艺：•首先取羊毛脂、凡士林加温至70℃左右（Ⅰ）。另取鞣酸，用少许乙醇溶解后加入已加热至70℃左右的甘油、司盘-60、水、焦亚硫酸钠的混合物中，搅匀（温度保持在70℃左右）（Ⅱ），然后将Ⅰ缓缓倒入Ⅱ中，边加边用电动搅拌机自一个方向快速搅拌