脂肪卤代物的合成

经典化学合成反应标准操作脂肪卤代物的合成编者：罗永、王建非药明康德新药开发有限公司化学合成部编写经典合成反应标准操作－脂肪卤代物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of43目录1.前言2.脂肪族氯化物的制备2.1醇的氯代2.1.1醇和氯化氢反应的方法示例…2.1.2醇和氯化亚砜的反应2.1.3醇和氯化磷的反应2.1.4醇和有机磷氯化物的反应示例2.1.5醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反应2.1.6醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反应2.2磺酸酯的氯置换反应氯化锂作为氯化剂的磺酸酯氯置换反应2.3其他的一些制备脂肪族氯代烃的方法3.脂肪族溴化物的制备3.1醇的溴代3.1.1醇和溴化氢反应的方法示例3.1.2醇和氯化磷的反应3.1.3醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反应3.1.4醇和三苯基膦和溴的加合物的反应3.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反应3.2磺酸酯或氯素的溴置换反应例3.2.1磺酸酯的溴置换反应例3.2.2氯素交换反应3.3其他的一些制备脂肪族氯代烃的方法4.脂肪族碘化物的制备4.1前言4.2脂肪型醇的直接碘代4.2.1(PhO)3P,CH3I体系4.2.2Ph3P,I2,imidazole体系经典合成反应标准操作－脂肪卤代物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of434.2.3P,I2体系4.2.4H3PO4,KI体系4.3．脂肪型氯代物或溴代物的碘交换4.3.1氯代物系列4.3.2溴代物系列4.4磺酸酯或卤素素的碘置换反应例4.5其他的一些制备脂肪族碘代烃的方法5．参考文献…………经典合成反应标准操作－脂肪卤代物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of431.前言卤代烃是不仅是很多工业生产的重要产品，也是合成其他化合物的重要中间体，通过不同的反应可以将卤原子转变成各种其他官能团，也可以进行碳链的增长。除了由烃基氢直接卤代可得到卤代烃外，还有很多种方法将其他的官能团转变成卤代烃，如醇羟基卤代，醛酮卤代，羧酸脱羧后卤代，磺酸酯的卤素交换，有机金属化合物卤代。其中醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。以下按照氯化物，溴化物，碘化物的制备分别加以讨论。氟代烃的制备容以后讨论2脂肪族氯化物的制备2.1醇的氯代2.1.1醇与氯化氢反应在亲核取代反应中，醇羟基的活性顺序为叔羟基〉仲羟基〉伯羟基，苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差别的结果。同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的氯置换反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应，大多数以SN2反应机理为主。醇和HCl的反应属于可逆性平衡反应，其反应难易程度取决于醇和HCl的浓度以及平衡点的移动方向。若增加醇和HCl的浓度，以及能够不断移去产物和反应生成的水，则均有利于加速氯置换反应和提高收率。ROH+HXRXH2O+在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用卢卡斯试剂（浓烟酸-氯化锌）进行氯置换反应。OHgasHCl15min,r.t.ClOH浓HCl/ZnCl24h,heatClyield:97%yield:66%[2][3]在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若反应温度过高，会产生重排、异构化和脱氯等副反应。ExampleA:thepreparationoft-ButylChloride(2-Chloro-2-Methylpropane)OHHClClIna250mlofseparatoryfunnelplace25g(0.34mol)of2-methylpropan-2-oland85mlof经典合成反应标准操作－脂肪卤代物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of43concentratedhydrochloricacidandshakethemixturefromtimetotimeduring20min.Aftereachshaking,loosenthestoppertorelieveanyinternalpressure.Allowthemixturetostandforafewminutesuntilthelayershaveseparatedsharply;drawoffanddiscardtheloweracidlayer.Washthehalidewith20mlof5%sodiumhydrogencarbonatesolutionandthenwith20mlofwater.Drythepreparationwith5gofanhydrouscalciumchlorideoranhydrouscalciumsulphate.Decantthedriedliquidthroughafunnelsupportingaflutedfilterpaperintoa100mldistillingflaskanddistil.Collectthefractionboilingat49-51℃.Theyieldoft-butyl-chlorideis28g(90%).Ref:PracticalOrganicChemistry,4thedition,556ExampleB:thepreparationofButylChloride(1-Chlorobutane)OHHCl/ZnCl2ClFita250mlofround-bottomedflaskwitharefluxcondenser,thetopofwhichisconnectedtoadeviceforabsorbinghydrogenchloride.Place68g(0.5mol)ofanhydrouszincchlorideand40ml(47.5g)ofconcentratedhydrochloricacidintheflask,add18.5g(23ml,0.25mol)ofbutane-1-olandrefluxthemixturegentlyfor2hours.Arrangethecondenserfordownwarddistillation,anddistilthereactionproduct,collectingthematerialwhichboilsbelow115℃.Separatetheupperlayerofthedistillate,mixitwithanequalvolumeofconcentratedsulphuricacedandtransferthemixturetoa250mlofflaskfittedwitharefluxcondenser.Refluxgentlyfor15-30min,andthendistilthechloridefromtheacid;itwillpassoverat76-79℃.Washthedistillatesuccessivelywith25mlofwater,10mlof5%sodiumhydroxidesolutionand25mlifwater,dryover1-2gofanhydrouscalciumchloride,filteranddistilfromasmalldistillingflask.Collectthebutylchlorideat75-78℃.Theyieldis15-16g(65-69%).Ref:PracticalOrganicChemistry,4thedition,557经典合成反应标准操作－脂肪卤代物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of432.1.2醇和氯化亚砜的反应氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用的良好试剂，主要是反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可得到纯净的氯代烃。醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯(4)，然后断裂C-O键，释放出二氧化硫生成氯代烃。(4)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反应中的变化。如在二氧六环中反应，由于二氧六环的氧原子上未共用电子对从酯基的反位和酯碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离子作SNi取代，结果保留了醇碳原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反应时，由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液中，离解后的氯离子可从酯基的反应作SN2取代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂，在某些催化剂（如氯化锌）作用下，(4)直接分解成离子对形式，于是按照SN1机理得到外消旋产物。COSOCldioxanepyridine-SO2OOCOSOClCCl+SO2dioxane+构型保留COSOClCl+SO2+ClCl构型翻转ClCCl外消旋混合物OHSOCl2-HCl4例如，光学活性的2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得到不同构型的相应氯化物，若添加氯化锌作为催化剂，反应速率明显加快，SNi机理转化为SN1机理，得到外消旋产物。H3CHCOHC6H13H3CHCClC6H13**SOCl2/benzene/r.t./16h(15%)(93%构型翻转）SOCl2/dioxane/r.t./42h(100%)(82%构型保留）SOCl2/dioxane/ZnCl2/r.t./1h(100%)(外消旋混合物）[4]烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时，烯丙位重排产物的比例与所用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用0.7mol氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中无水乙醚易和干燥氯化氢生成氢键连接的复合物，从而有利于SN1反应和双键重排。经典合成反应标准操作－脂肪卤代物的合成药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page6of43OHCl+Cl55.6molSOCl2/Et2O(24%)(76%)0.7molSOCl2/Et2O(1%)(99%)在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反应中生成的氯化氢结合，故有利于提高氯代反应速率。此外，该反应也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯置换反应。例如，2-羟甲基四氢呋喃(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反应，可得到预期的2-氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构。OOHSOCl2/Pyr.t.,3-4hOCl[5]6在SOCl2和DMF或HMPA（催化剂兼溶剂）合用时，其氯化剂的实际形式为（7）或（8）。由于它们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的结合反应中生成的HCl等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好的羧羟基氯置换试剂。Me2NOCHCl(Me2N)3POClSOCl27SOCl28C8H7C6H4(OCH2CH2)5OHSOCl2,DMFheat,15minC8H7C6H4(OCH2CH2)5Cl(100%)[6]Me2N=CHCl(Me2N)2PCl=NMe2ExampleA:thepreparationof10-(4-Chlorobutyl)phenothiazineSNHOSOCl2SNCl12Toasolutionof1(2.03g,7.5mmol)in100mlofdrybenzenewasaddeddropwisethionylchloride(2ml,10mmol).Themixturewasstirredatroomtemperatureovernight.Thesolventwasevaporatedtodrynessunderreducedpressure.Theresiduewasappliedonasilicagelcolumnandelutedwith10%ethylacetate/hexanestoyield2.17g(62%)of2.JournalofMedi